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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2018
Seite 1/4
Management skelettaler und nicht-skelettaler Komplikationen beim Prostatakarzinom

S. Walz, A. Stenzl, T. Todenhöfer, Abteilung für Urologie, Universitätklinikum Tübingen.

Skelettale und nicht-skelettale Komplikationen haben einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität und Prognose von Patienten mit Prostatakarzinom (PCA). Die Einführung neuer antiresorptiver Substanzen und Anti-Tumor-Therapeutika wie Denosumab, Abirateron, Enzalutamid und Radium-223-dichlorid hat eine wichtige Bedeutung für die Verzögerung von skelettbezogenen Ereignissen (SREs). Nicht-skelettale Komplikationen sind meistens mit einem Tumorprogress assoziiert und benötigen gut abgestimmte Behandlungspfade, um ein optimales Ergebnis für den Patienten zu erreichen. Dies beeinhaltet in erster Linie das Verhindern von Schmerzen, Urintransportstörungen, Thrombosen und Koagulopathien.
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Das PCA als die häufigste maligne Neoplasie des älteren Mannes birgt die Herausforderung krankheits- und behandlungsassoziierter Komplikationen (1). Im Mittelpunkt der häufigsten Komplikationen steht das Skelett. Behandlungsbedingter Knochenschwund, aber auch Knochenmetastasen spielen hier die Hauptrolle. Im Rahmen der fortgeschrittenen Erkrankung kann es sowohl durch lokalen Progress als auch durch Metastasen im Bereich des Beckens und Retroperitoneums zu Harntransportstörungen kommen. Nicht selten tritt im Rahmen dieses Fortschreitens der Erkrankung ebenfalls eine Makrohämaturie auf. Durch verdrängendes Wachstum oder Filialisierung mit Kompression von Blutgefäßen, aber auch durch die Expression von prokoagulatorischen Molekülen auf Tumorzellen erleiden PCA-Patienten nicht selten thrombotische Ereignisse. Weniger häufig werden paraneoplastische Koagulopathien beobachtet.
 

Skelettale Komplikationen des Prostatakarzinoms
 
Knochenmetastasen beim PCA
 
Bei über 90% aller Patienten mit fortgeschrittenem PCA werden im Laufe der Erkrankung Knochenmetastasen detektiert (2). In 86% dieser Fälle sind Knochenläsionen die einzige metastatische Absiedelung des Tumors (3). Diese Knochenmetastasen beeinträchtigen die Knochenstabilität und können in der Folge zu SREs führen. Diese sind als pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression sowie als Bedarf an Bestrahlung oder Operation definiert, bedingen eine reduzierte Lebensqualität, eine Schmerzsymptomatik und sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert (4, 5). Für die Entstehung von Knochenmetastasen im PCA ist maßgeblich ein gesteigerter Knochenumsatz verantwortlich, der durch vermehrt aktivierte Osteoblasten und Osteoklasten bedingt wird. Beim PCA finden sich typischerweise vorwiegend osteoblastische Knochenläsionen (6).
 
Verursacht durch Chemokine der Tumorzellen wie Endothelin 1, platelet-derived growth factor (PDGF), bone morphogenetic protein und insulin-like growth factor (IGF) werden Osteoblasten zu einer Überexpression von receptor activator of nuclear factor κB Liganden (RANKL) veranlasst. Diese durch Osteoblasten ausgeschütteten RANKL führen wiederum zu einer gesteigerten Ausreifung und Aktivierung von Osteoklasten, auf welchen RANK exprimiert wird. Zudem kommt es zur Ausschüttung weiterer Substanzen wie IGF, fibroblast growth factor (FGF) sowie transforming growth factor-β (TGF-β), die ihrerseits das Tumorwachstum fördern (7, 8).
 
Bei knapp 42% aller Patienten mit ossär metastasiertem PCA kommt es innerhalb von 2 Jahren zu einem SRE (9). Selbst unter antiresorptiver Therapie erleiden 15-20% der Patienten innerhalb von 2-3 Jahren nach Erstdiagnose der Knochenmetastasen ein SRE (10). Um diesen SREs vorzubeugen, werden in der Therapie sowohl zielgerichtete, den Knochen betreffende Medikamente wie Bisphosphonate, Denosumab und Radium-223-dichlorid, aber auch systemisch wirksame Medikamente wie der Androgensynthese-/Cytochrom P (CYP17)-Inhibitor Abirateron, der Androgenrezeptor-Antagonist Enzalutamid oder die zytostatischen Substanzen Docetaxel und Cabazitaxel eingesetzt (11, 12).
 
Bisphosphonate
 
Die Zoledronsäure (ZA) erhielt 2003 als erstes antiresorptives Medikament die Zulassung zur Vorbeugung von SREs für ossär metastasierte solide Tumoren. ZA inhibiert den Mevalnot-Signalweg und führt hierdurch zur Apoptose von Osteoklasten (13). Mehrere präklinische Studien konnten einen direkten anti-tumorösen Effekt auf Prostatazellen zeigen (14). In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie der ZA konnte im Behandlungsarm (4 mg i.v. alle 3 Wochen für 15 Monate) eine signifikant niedrigere Rate an SREs nach 24 Monaten (38% vs. 49% gegenüber Placebo) sowie eine deutlich verlängerte Zeit bis zum ersten SRE (488 vs. 321 Tage; p=0,011 gegenüber Placebo) bei Patienten mit kastrationsresistentem PCA (CRPC) gezeigt werden (4, 10). In dieser Studie konnte zudem eine Reduktion des tumorassoziierten Schmerzes durch ZA nachgewiesen werden; eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) war jedoch nicht nachweisbar (4). Seitdem stellte die ZA die Standardtherapie zur Vorbeugung von SREs für das metastasierte CRPC dar. Im Gegensatz zum mCRPC hatten Patienten mit hormonnaivem metastasierten PCA in der ALLIANCE-Studie und STAMPEDE-Studie keinen Vorteil im Hinblick auf die Zeit zum ersten SRE (31,9 Monate vs. 29,8 Monate gegenüber Placebo). Wie beim mCRPC konnte auch für das hormonnaive metastasierte PCA kein Überlebensvorteil gezeigt werden (11, 15, 16).
 
 
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