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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019
Seite 1/3
Liquid Biopsy in der translationalen Pathologie – Aktuelle Herausforderungen und Potentiale

T. V. Werner, S. Laßmann, M. Werner, Institut für Klinische Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg & Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Freiburg, und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg.

Als minimal-invasive Untersuchung stellt die Liquid Biopsy eine Ergänzung zur Analyse von Gewebeproben für die Präzisionsonkologie dar. Zusätzliche Informationen können durch eine umfassende Darstellung des Tumormutationsprofils unter Berücksichtigung der Tumorheterogenität sowie ein frühzeitiges Monitoring des klinischen Verlaufs, wie das Auftreten einer Therapieresistenz, von Rezidiven oder den Nachweis verbleibender Tumorzellen nach Tumorresektion, erhalten werden. In der Routine sind derzeit fast ausschließlich Analysemethoden basierend auf mittels Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) aus Blut isolierter zellfreier DNA etabliert. Aktuelle Technologien bieten eine hohe Sensitivität für die Detektion mutierter Allele mit sehr niedrigen Allelfrequenzen sowie die Identifizierung von bisher für den Einzelpatienten unbekannten Mutationen durch Multiplex-Analytik. Hierbei müssen auch Schritte der Präanalytik (Probenmanagement) genauer betrachtet werden, da diese die Interpretation der Testergebnisse und damit die klinische Umsetzung beeinflussen.
In der Onkologie beschreibt der Begriff Liquid Biopsy eine auf Blut oder anderen Körperflüssigkeiten wie z.B. Urin, Pleuraflüssigkeit oder Liquor basierte Diagnostik bei Tumorerkrankungen. Die Untersuchung von durch den Tumor ins periphere Blut freigesetzten Materialien stellt hierbei derzeit den Schwerpunkt in Forschung und angewandter Diagnostik dar. Zu diesen Materialien gehören zellfreie DNA (cell-free DNA, cfDNA) und zellfreie RNA (cell-free RNA, cfRNA), zirkulierende Tumorzellen (circulating tumor cells, CTC) sowie Exosomen (Abb. 1) (1, 2). Im Zusammenhang mit Tumoren wird die cfDNA auch öfter als ctDNA (circulating tumor DNA) bezeichnet, im Nachfolgenden wird weiterhin die Abkürzung cfDNA verwendet. Die molekulare Analyse dieser Materialien kann wichtige Zusatzinformationen zum Mutationsstatus der Tumoren liefern und damit den Verlauf einer Tumorerkrankung abbilden oder Optionen für eine zielgerichtete personalisierte Krebstherapie aufzeigen. Für die Krankenversorgung hat derzeit die Untersuchung der cfDNA mittels Liquid Biopsy die größte Relevanz in der Molekularpathologie. Im Rahmen qualitätsgesicherter Diagnostik mit zertifizierten Assays kann die Liquid Biopsy auf Basis von cfDNA aber aktuell nur für den Nachweis von tumorassoziierten Primär- und Resistenzmutationen für eine zielgerichtete Krebstherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) angeboten werden.


Potential der Liquid Biopsy

Derzeit stellt die auf Tumorgewebe basierte molekularpathologische Diagnostik zur Bestimmung des Tumormutationsprofils den Goldstandard dar. Insbesondere für Verlaufskontrollen sind wiederholte invasive Eingriffe zur Gewinnung von Gewebe aus Lokalrezidiven oder Fernmetastasen für den Patienten belastend oder auch abhängig vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten bzw. der Tumorlokalisation nicht möglich. Die Liquid Biopsy bietet im Gegensatz hierzu den Vorteil einer minimal-invasiven Methode, die in regelmäßigen Zeitabständen wiederholt werden kann. Überwiegend wird in der molekularpathologischen Diagnostik die aus dünnen Schnitten Formalin-fixierter und Paraffin-eingebetteter (FFPE) Gewebeproben isolierte DNA oder RNA verwendet. Ein solcher Schnitt repräsentiert nur einen begrenzten Bereich der Tumorläsion. Es wird angenommen, dass eine Liquid Biopsy auch die interindividuelle und intratumorale Tumorheterogentität widerspiegelt. Grundsätzlich findet sich im peripheren Blut cfDNA und cfRNA, die aus allen Bereichen des Primärtumors oder einer Metastase stammen kann (Abb. 1). Hierbei ist aber auch nicht sichergestellt, ob wirklich von jeder Tumorläsion cfDNA oder andere Materialien ins Blut abgegeben werden. Weiterhin bietet sich eine blutbasierte Liquid Biopsy als minimal-invasives Verfahren für die Bestimmung der Tumorlast im Verlaufsmonitoring an.
 
Abb. 1: Erfassung der Tumorheterogenität mit Hilfe der Liquid Biopsy (mod. nach (1)). Aus peripherem Blut lassen sich verschiedene Tumormaterialien wie cfDNA und cfRNA, zirkulierende Tumorzellen (CTC) oder Exosomen isolieren. Mit Hilfe PCR-basierter Methoden oder des NGS können diese auf tumorspezifische Mutationen untersucht werden.
 Abb. 1: Erfassung der Tumorheterogenität mit Hilfe der Liquid Biopsy (mod. nach (1)).


In aktuellen Studien wurde gezeigt, dass das Verfahren der Liquid Biopsy als ergänzende Untersuchungsmethode zur Gewebebiopsie großes Potential hat (1-3). Für die klinische Umsetzung müssen jedoch noch allgemeine Standards und Maßnahmen der Qualitätssicherung für die Diagnostik mittels Liquid Biopsy definiert werden (1-4).

 
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