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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Januar 2019
Seite 1/3
Immuntherapie beim Mammakarzinom

S. Eltrop, L. Kiesel, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Münster.

Bahnbrechende Ergebnisse der Immuntherapie bei neoplastischen Erkrankungen, insbesondere beim malignen Melanom, Hodgkin-Lymphom sowie nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom rücken die Immuntherapie auch beim Mammakarzinom zunehmend in den Fokus. Bisherige Daten legen nahe, dass v.a. Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) von einer Immuntherapie profitieren. Auch HER2-positive (HER2+) Tumoren scheinen eine höhere Immunogenität zu besitzen, wohingegen luminale Tumoren als eher gering immuno-gen gelten. Da die Patientinnen-Kollektive, welche von der Therapie profitieren, noch nicht klar definiert sind, werden Therapieansätze in Studien untersucht, um diese besser zu verstehen.
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Das Mammakarzinom ist der häufigste bösartige Tumor der Frau und trägt trotz zunehmend effektiver und neuer Behandlungsmöglichkeiten zu den häufigsten Krebs-Todesfällen der Frau bei (1). Die am häufigsten genutzte Klassifizierung unterscheidet Hormonrezeptor-positive (HR+), HER2+ Mammakarzinome und TNBC (1). Je nach Tumorentität sind endokrine, Anti-HER2-gerichtete oder Chemotherapien mögliche Optionen. Auch neuere Optionen wie CDK4/6-Inhibitoren bei HR+ Karzinomen haben die Therapiemöglichkeiten weiterentwickelt (1, 2).
 
Trotz der Fortschritte in der Mammakarzinom-Therapie gibt es Patientinnengruppen, für die weniger Therapieoptionen bestehen oder immer wieder Rückschläge in Kauf genommen werden müssen, weil Rezidive oder eine Metastasierung auftreten (3).
 
Vor allem beim TNBC, das etwa 15-20% der Brustkrebserkrankungen ausmacht, sind Therapieoptionen aktuell noch limitiert (3). TNBC stellen eine heterogene Gruppe dar, die jedoch in der Gesamtheit histologisch sowohl HR (Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR))-negativ als auch HER2-negativ sind (1). Bisher stehen für diese Patientinnen v.a. Chemotherapien zur Verfügung. Neuere Ergebnisse lassen nun jedoch auf weitere Therapieoptionen hoffen. Hierzu gehören insbesondere die Immuntherapien, welche auch beim Mammakarzinom zunehmend untersucht werden (3).
 

Immun-Checkpoints
 
Das Immunsystem kann zwischen eigenen, fremden und veränderten Zellen unterscheiden (4). Veränderte Zellen können geschädigte oder mutierte Zellen sein, z.B. Tumorzellen, die eliminiert werden müssen. Hierzu werden T-Zellen mittels MCH-Komplexen „geprimt“, um Neoantigene zu erkennen und Zellen, welche diese Neoantigene tragen, zu eliminieren (4, 5). Damit körpereigene Zellen nicht als fremd erkannt oder überschießende Immunreaktionen verhindert werden, sind physiologischerweise Immun-Checkpoints vorhanden, die Autoimmunreaktionen und proinflammatorische Prozesse regulieren und verhindern (5).
 

Immunogenität von Tumoren
 
Einige Tumorentitäten können diese Prozesse für sich nutzen und dem Immunsystem entgehen (Escape) (6). Hierbei scheinen zum einen Veränderungen der Tumorzellen selbst eine Rolle zu spielen, jedoch rückt auch zunehmend das Tumor-Mikromilieu in den Fokus der Forschung (4, 7, 8). Bis Tumorzellen Escape-Mechanismen „erlernt“ haben, können Jahre vergehen. Tumoren können somit langsam entstehen, in einer Art Stillstand existieren oder auch plötzlich in Erscheinung treten. Ein Modell über den Erwerb immunogener Eigenschaften beschrieben Schreiber et al. 2011 unter dem Begriff Immunediting (6).


Immunediting
 
Der Zusammenhang zwischen Tumorentstehung und dem Immunsystem wurde schon Ende des 19. Jahrhunderts diskutiert und nach möglichen Impfungen gegen Tumoren gesucht, u.a. von Paul Ehrlich (9). Warum Tumorzellen vom Immunsystem nicht mehr kontrolliert werden können oder warum die Übertragung von Tumorzellen in bestimmten Situationen nicht zu einer Tumorerkrankung führt, versucht die Wissenschaft seit langer Zeit zu ergründen (4). Ein Modell, in welchem der Mechanismus der Tumorentstehung beschrieben wird, ist das Immunediting (6). In der Eliminierungsphase kann das Immunsystem die veränderten Tumorzellen noch erkennen und diese eliminieren. Diese geht über in ein Equilibrium (Gleichgewichtsphase). Die Tumorzellen können vom Immunsystem nicht mehr komplett vernichtet werden, aber das Tumorwachstum wird verhindert – es entsteht eine Balance zwischen tumorhemmenden und tumorfördernden Faktoren. Der so vorhandene Selektionsdruck führt zum Wachstum derjenigen Zellen, die dem Immunsystem entgehen können: Escape-Phase. Bei Karzinom-Patientinnen kann somit das Immunsystem die Karzinomzellen nicht mehr als fremd identifizieren. Fremde Antigene werden nicht als solche erkannt und Effektor-T-Zellen werden inhibiert, während regulatorische Prozesse und supprimierende Faktoren des Tumor-Mikromilieus Überhand nehmen und zur Tumorentstehung beitragen (8).


TILs
 
Nicht alle Patientinnen profitieren von einer Immuntherapie. Aktuelle Studien untersuchen das Ansprechen auf diese Therapien und versuchen Patientinnen-Kollektive zu identifizieren, die von einer Immuntherapie profitieren (5). Vor allem TNBC und HER2+ Mammakarzinome scheinen immunogene Faktoren zu besitzen. Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) können ebenfalls prognostisch wegweisend sein. So scheint die Infiltration von Tumoren mit CD8+ T-Zellen und CD4+ T-Helferzellen bei TNBC prognostisch für ein besseres Therapieansprechen zu sein, während die Infiltration von regulatorischen T-Zellen (Tregs) ein schlechteres Therapieansprechen zeigt (10, 11). TNBC zeigen am häufigsten eine Infiltration des Tumorgewebes mit TILs, wobei eine zunehmende Infiltration mit einem besseren Überleben in Zusammenhang gebracht wird (12). HER2+ Mammakarzinome zeigen ebenfalls häufiger und höhere Infiltrationen des Tumorgewebes mit TILs, ein Zusammenhang mit einem besseren Überleben ist jedoch nicht so deutlich wie beim TNBC. HR+/HER2-negative Karzinome zeigen eine geringere und seltener eine Infiltration des Tumorgewebes mit TILs. TILs kommen jedoch bei allen Formen des Mammakarzinoms vor, in unterschiedlicher Konzentration und Häufigkeit (12, 13).
 

 
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