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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2018
Seite 1/3
Hereditäres Ovarialkarzinom

B. Schmalfeldt, Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf.

Während in den meisten Lehrbüchern noch eine Wahrscheinlichkeit von 10% für das hereditäre Ovarialkarzinom angegeben wird, wissen wir heute durch aktuelle Kohortenstudien, dass die Rate einer genetisch bedingten Prädisposition für ein Ovarialkarzinom bei mehr als 20% liegt. Hereditäre Ovarialkarzinome gehen zum überwiegenden Anteil mit einem autosomal-dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz einher und lassen sich hauptsächlich 2 Syndromen zuordnen, nämlich dem familiären Brust- und Eierstockkrebssyndrom und dem familiären nicht-polypösen Kolonkarzinom.
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• Familiäres Brust- und Eierstockkrebssyndrom (hereditary breast and ovarian cancer syndrome; HBOC): hier liegen mehrheitlich Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2 vor.
 
• Familiäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC=Lynch-Syndrom): ursächlich hierfür sind meist Mutationen im MSH2- oder MLH1-Gen, wobei der prozentuale Anteil der MSH/MLH-Mutationen beim HNPCC-Syndrom deutlich kleiner ausfällt als der Anteil der BRCA-Mutationen beim HBOC-Syndrom.
 
Das Lebenszeitrisiko für die weibliche Allgemeinbevölkerung, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, beläuft sich aktuell auf 1,3-2%. Bei Trägerinnen einer BRCA1-Mutation erhöht sich das kumulative Risiko, bis zum 69. Lebensjahr an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, auf 39%, bei Trägerinnen einer BRCA2-Mutation steigt das -kumulative Risiko auf 11-22% (1-4). Einen entscheidenden Einfluss auf das Auftreten eines Ovarialkarzinoms bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen haben modifizierende Gene (5).
 
Die Feststellung einer genetischen Prädisposition ermöglicht Betroffenen die Einleitung präventiver Maßnahmen. Folglich sollten Frauen mit Verdacht auf eine genetische Disposition eine humangenetische Beratung und Testung angeboten werden.
 
Das „Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ ist ein Verbund aus mittlerweile 17 universitären Zentren, der seit über 20 Jahren durch die Deutsche Krebshilfe gefördert und unterstützt wird. In den Zentren werden Risikopatientinnen nach einem mehrstufigen, interdisziplinären Konzept von Gynäkologen, Humangenetikern, Psychoonkologen, Molekulargenetikern und Radiologen beraten und betreut. Es werden u.a. interdisziplinäre Beratungsgespräche, eine gynäkologische Beratung über Früherkennungsmaßnahmen und vorbeugende Behandlungsmöglichkeiten, eine humangenetische Beratung über das individuelle genetische Risiko, eine psychoonkologische Unterstützung zur Bewältigung der Situation und zur Hilfestellung bei Entscheidungsschwierigkeiten angeboten, sofern die Patientin zu einer Risikopopulation gehört bzw. die in Tabelle 1 genannten Kriterien erfüllt.
 
Tab. 1: Kriterien zur Durchführung einer humangenetischen Beratung und genetischen Testung bei einer Indexperson der Familie, S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren”, Version 2.1, Juli 2017 (mod. nach (1)).
Familien (entweder mütterlicherseits oder väterlicherseits) mit Erkrankung von mindestens:
• drei Frauen an Mammakarzinom*
• zwei Frauen an Mammakarzinom, davon eine Erkrankung vor dem 51. Lebensjahr
• einer Frau an Mammakarzinom und einer Frau an Ovarialkarzinom*
• zwei Frauen an Ovarialkarzinom*
• einer Frau an Mamma- und Ovarialkarzinom*
• einer Frau an Mammakarzinom, mit 35 Jahren oder jünger
• einer Frau an bilateralem Mammakarzinom, mit 50 Jahren oder jünger oder
• einem Mann an Mammakarzinom und einer Frau an Mamma- oder Ovarialkarzinom*
* unabhängig vom Alter
 

Anhand neuerer Daten der AGO-TR1-Studie konnte gezeigt werden, dass Familienanamnese, Histologie und Alter keine ausreichend validen Prädiktoren sind, um das Vorliegen prädisponierender Mutationen nachzuweisen. In dieser Studie wurde die Häufigkeit genetischer Mutationen bei über 500 Patientinnen mit Erstdiagnose eines invasiven epithelialen Ovarialkarzinoms oder mit einem Platin-sensitiven Ovarialkarzinom-Rezidiv untersucht (6). Hierbei wurden mittels Next Generation Sequencing 25 Risikogene in Blut und Tumorgewebe analysiert, darunter BRCA1 und BRCA2, aber z.B. auch RAD51C, RAD51D, PALP2, TP53, MLH1 und MLH2. Im Gesamtkollektiv wiesen 20,7% der Patientinnen eine BRCA1/2-Mutation und 28,0% eine Mutation in mind. einem der untersuchten Risikogene auf.
 
Am häufigsten waren BRCA1-Mutationen mit 15,3%; es folgten BRCA2-Mutationen mit 5,6%, RAD1C-Mutationen mit 1,8% und PALBB2-Mutationen mit 1,2%.
 
13% der älteren Patientinnen (> 70 Jahre) und 31% der jüngeren Patientinnen (< 70 Jahre) waren Mutationsträgerinnen. Bei Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom wurden BRCA1/2-Mutationen mit einer Rate von 23,0% am häufigsten detektiert; bei Tumoren anderer Histologie wurde in 10,2% eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation gefunden. Auch bei Frauen ≥ 60 Jahre und Frauen mit unauffälliger Familienanamnese wurden BRCA1/2-Mutationen nachgewiesen (10,6% bzw. 11,5%).
 
Somit konnten durch eine positive Familienanamnese nur ca. 69% der BRCA1/2-positiven Patientinnen vorhergesagt werden, 31% der Mutationen blieben unerkannt. Für die Klinik bedeutet dies, dass eine alleinige Tes-tung auf BRCA1/2 nicht umfassend genug erscheint und in Zukunft daher allen Patientinnen mit Erstdiagnose eines Ovarialkarzinoms die Keimbahntestung auf BRCA- und HRD-Genmutation angeboten werden sollte.
 
 
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