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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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15. März 2018

Frühes Mammakarzinom: Die dosisdichte Chemotherapie ist besser als die konventionelle Gabe

Kommentar zur Metaanalyse der EBCTCG zur dosis-intensivierten Therapie (2) von  Prof. Dr. Volker Möbus, Frankfurt.
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Prof. Dr. Volker Möbus
„Wir sind sehr froh, dass die Metaanalyse der „Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group“ zum Vergleich der dosisdichten mit einer konventionell dosierten Chemotherapie so eindeutig zugunsten der dosisdichten Behandlung ausgefallen ist. Man muss bedenken, dass in die Metaanalyse auch viele Studien eingegangen sind, deren Design nicht optimal war und deren Ergebnisse einzeln betrachtet ein eher indifferentes Bild ergeben hatten. Sowohl die kanadische Studie MA-21 wie die englische TACT2-Studie hatten die dosisdichte Chemotherapie nicht über die gesamte Therapiedauer gegeben. Deshalb ist dieses eindeutige Ergebnis der Metaanalyse zugunsten der dosisdichten Therapie, in der 25 Einzelstudien mit knapp 35.000 Patientinnen analysiert wurden, fast ein wenig überraschend für uns. Es ist jedenfalls eine tolle Bestätigung unseres deutschen Konzepts hinsichtlich der intensivierten dosisdichten Chemotherapie, die wir ja schon lange in der Hochrisiko-Situation empfehlen.

Die Frage, ob Chemotherapie nun immer dosisdicht gegeben werden soll, ist nicht einfach zu beantworten. Im Wesentlichen profitieren Patientinnen mit hohem Risiko von der dosisdichten Therapie. Ein hohes individuelles Risiko wird nicht nur durch die Tumorbiologie, sondern auch von der Tumorlast vorgegeben, insbesondere von der Zahl der befallenen Lymphknoten. Auch 2018 hat der Lymphknotenstatus noch eine wichtige Rolle in der Therapieentscheidung. Die beiden größten in die Metaanalyse aufgenommenen Studien (TACT2, NSABP B-38) mit 4.391 bzw. 4.894 rekrutierten Patientinnen hatten mehrheitlich nur Patientinnen mit niedrigem Risiko rekrutiert. In der TACT2-Studie waren 87,3% der Patienten N0 oder N1, in die NSABP B-38-Studie wurden zwar keine nodal-negativen Patientinnen rekrutiert, aber die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen war N1 (65%). Mit den heute zur Verfügung stehenden molekularen Gensignaturen würde der Großteil dieser Patientinnen keine Chemotherapie mehr erhalten. Auch wurden in die NSABP B-38-Studie keine HER2-positiven Patientinnen aufgenommen, weil nicht genügend Daten zur Toxizität einer Kombination von dosisdichter Chemotherapie und Anti-HER2-Therapie vorlagen. Der relative Nutzen einer dosisdichten im Vergleich zu einer konventionell dosierten Chemotherapie ist in der niedrigen Risikosituation nicht mehr vorhanden, nicht zuletzt deswegen, weil der Großteil dieser Patientinnen gar keine Chemotherapie benötigt hätte. Je höher das Risiko, desto höher der absolute Nutzen der dosisdichten Chemotherapie. In die AGO-ETC-Studie wurden bekanntlich nur Patientinnen mit ≥ 3 befallenen Lymphknoten (N2 und N3) rekrutiert. Auch die italienische GIM-2-Studie rekrutierte ein höheres Risikokollektiv. Dementsprechend zeigte sich in diesen beiden Studien eine signifikante Überlegenheit der dosisdichten Therapie nicht nur für ER-negative, sondern auch für ER-positive Patientinnen.

Unklar bleibt mir, weshalb in die Metaanalyse keine wöchentlichen Schemata aufgenommen wurden. Nach meiner Einschätzung gehören z.B. die Ergebnisse der E1199-Studie auch in die Metaanalyse, da auch eine wöchentliche Therapie ebenfalls eine dosisdichte Therapie darstellt.

Dass die Metaanalyse trotz alledem eindeutig positiv zugunsten der dosisdichten Therapie ausgefallen ist, bestätigt uns in Deutschland und wird mit Sicherheit das Vorgehen auch international beeinflussen. Denn eine positive Metaanalyse bedeutet ja den höchsten Grad an Evidenz. Der erreichte absolute Unterschied einer Reduktion der Brustkrebsmortalität von 3% zwischen dosisdichter und konventioneller Chemotherapie ist ja nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant.

Wir wollen aber auch noch einmal betonen, dass wir mit dem in Deutschland am häufigsten eingesetzten intensivierten dosisdichten Regime ETC nach 10 Jahren eine Reduktion der Mortalität von 10% gegenüber einer konventionellen Chemotherapie erreicht haben. Diese Daten sind gerade aktuell publiziert worden (3). Wir haben damit deutlich bessere Ergebnisse als der Querschnitt aller Studien in der Metaanalyse.

Eine Reduktion der Mortalität nach 10 Jahren von 10% ist in der Größenordnung vergleichbar mit dem Zugewinn von Trastuzumab zur Chemotherapie bei HER2-positiven Patientinnen. Kommen wir zur Ausgangsfrage zurück: Ab wann ist das Risiko so hoch, dass wir mit einem dosisdichten Regime behandeln sollten? Wir können das ja nicht nur an der Anzahl von > 3 befallenen Lymphknoten festmachen. Auch Patientinnen mit bei 2-3 befallenen Lymphknoten, G3 und einer hohen Proliferationsrate dürften mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer dosisdichten Chemotherapie profitieren. Die Grenze ist sicherlich noch nicht eindeutig definiert, ab wann die Indikation zur dosisdichten Chemotherapie gegeben ist und wann ein konventionelles Regime noch ausreicht. Bei > 3 befallenen Lymphknoten sprechen aber alle Studienergebnisse für die Empfehlung zur dosisdichten Therapie.

Zusammenfassend bestätigt die beim SABCS vorgestellte Metaanalyse das, was wir in Deutschland schon seit Jahren empfehlen: In der Hochrisiko-Situation ist die dosisdichte Chemotherapie ohne jede Einschränkung der Standard. Wer einer Hochrisiko-Patientin keine dosisdichte Chemotherapie zukommen lässt, geht mit hoher Wahrscheinlichkeit das Risiko eines schlechteren Outcomes für diese Frau ein.

Lesen Sie auch SABCS Teil I und SABCS Teil II.
 
Literatur:
(1) Untch M et al. Lancet Oncol 2016;17:345-56.
(2) Gray R et al. SABCS 2017, Abstract GS1-01.
(3) Möbus V, Jackisch C, Lück H-J et al. Annals of Oncology 2018;29:178-185.
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