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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Januar 2020 Fortgeschrittenes Melanom: Einsatz von Cobimetinib + Vemurafenib und Stellenwert der LDH-Werte

Interview mit Prof. Dr. Bastian Schilling, Würzburg.

Trotz des großen therapeutischen Erfolgs mit Vemurafenib beim fortgeschrittenen Melanom kam es bei manchen Patienten im Verlauf der Therapie zur Entwicklung von Resistenzen, oft verur-sacht durch eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs im Bereich der MEK-Kinase, die BRAF nachgeschaltet ist. Die kombinierte Hemmung von MEK und BRAF mit Cobimetinib + Vemurafenib zeigte in Studien ein besseres Ansprechen und längeres Überleben. Über den Einsatz der Kombinationstherapie und die Rolle des LDH (Laktatdehydrogenase)-Werts spricht Prof. Dr. Bastian Schilling, Oberarzt an der Klinik für Dermatologie des Universitätsklinikums Würzburg.
Bastian Schilling
Warum spielt der LDH-Wert in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms eine so große Rolle?
 
Der LDH-Wert im Serum hat große prognostische Bedeutung. Liegt die LDH-Serumkonzentration über dem Normwert, zeigt die klinische Erfahrung, dass diese Patienten schneller progredient sind und eine kürzere Überlebenszeit haben. Wichtig ist auch, dass es sich beim LDH-Serumwert um einen prognostischen Marker handelt, der unabhängig von anderen ungünstigen Faktoren die Prognose zusätzlich verschlechtert. Das ist auch in die neue TNM-Klassifikation eingeflossen. Die LDH-Serumkonzentration ist einfach zu messen und sollte bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden. Laut Datenlage haben 35-45% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eine erhöhte LDH-Serumkonzentration. Der erhöhte LDH-Wert zeigt an, dass ein hoher Behandlungsdruck besteht – zum einen, weil die Prognose ungünstig ist, aber auch, weil bei diesen Patienten häufig zusätzlich eine Leber- oder ZNS-Metastasierung und/oder tumorbedingte Beschwerden vorliegen. Wir benötigen in dieser Situation eine effektive und schnell wirkende Therapie.
 

Weshalb ist der LDH-Wert bei Patienten mit metastasiertem Melanom oft erhöht?

Das ist noch nicht abschließend geklärt. Der Körper nutzt die LDH, um unter sauerstoffarmen Bedingungen, z.B. bei starker körperlicher Aktivität, Energie zu gewinnen. Dabei katalysiert die LDH den Abbau von Pyruvat zu Laktat. Dieser sogenannte Warburg-Effekt ist im Tumorgewebe auch unter aeroben Bedingungen möglich. Der Tumor deckt dadurch seinen erhöhten Energiebedarf, den er zur Proliferation benötigt. Möglicherweise setzen die Tumorzellen selbst die dazu benötigte LDH frei. Durch die Laktatanreicherung entsteht ein saures Mikromilieu, das ebenfalls der Tumorproliferation nützt, da es eine immunsuppressive Wirkung hat und das körpereigene Immunsystem schlechter wirkt.
 

Welchen Stellenwert hat Cobimetinib + Vemurafenib bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem (mut+) fortgeschrittenen Melanom und LDH-Wert-Erhöhung?
 
Das zentrale Ergebnis unserer Untersuchung ist, dass die Kombination aus Cobimetinib + Vemurafenib unabhängig vom LDH-Serumwert eine fast identische relative Risikoreduktion für einen Progress erreicht. Die anderen zugelassenen BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationen wirken dagegen bei erhöhter LDH-Serumkonzentration schlechter bzw. nicht besser als der jeweilige BRAF-Inhibitor allein. Die Bucher-Analyse, mit der sich indirekte Studienvergleiche validiert durchführen lassen, bestätigt für Cobimetinib + Vemurafenib einen numerischen Vorteil bei der progressionsfreien Überlebenszeit von Patienten mit erhöhtem LDH-Serumwert. Wir machen im klinischen Alltag gute Erfahrungen mit Cobimetinib + Vemurafenib. Das Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkungen ist wie bei allen BRAF/MEK-Kombinationen sehr günstig. Cobimetinib + Vemurafenib ist insbesondere auch bei erhöhter LDH-Serumkonzentration eine sehr effektive Therapie. Die erhöhte Lichtempfindlichkeit durch Vemurafenib sollte mit den Patienten besprochen werden. Treten Nebenwirkungen auf, lassen sie sich durch Therapiepausen oder eine Dosisanpassung gut beherrschen.
 

Die duale Hemmung des MAPK-Signalwegs hat sich bei BRAFV600mut+ Patienten etabliert, welchen Stellenwert hat Cobimetinib + Vemurafenib bei diesen Patienten?
 
Eine hohe LDH-Serumkonzentration ist ein Faktor, der für den Einsatz von Cobimetinib + Vemurafenib spricht. Wir wenden diese Kombination bevorzugt bei diesen Patienten an, wenn wir eine BRAF/MEK-Kombination einsetzen wollen und keine anderen Kriterien, z.B. mögliche Nebenwirkungen, dagegen sprechen.
 

Vielen Dank für das Gespräch!
 
 

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