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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Januar 2019
Seite 1/4
Evaluation der ALK-Inhibitoren zur Therapie des fortgeschrittenen ALK+ NSCLC

F. Griesinger1, N. Reinmuth2, W. Eberhardt3, M. Thomas4. 1Pius-Hospital – Medizinischer Campus Universität Oldenburg, 2Asklepios Fachkliniken München-Gauting – Thorakale Onkologie, 3Universitätsmedizin Essen und Ruhrlandklinik, Westdeutsches Tumorzentrum, 4Thoraxklinik Heidelberg gGmbH – Universitäts-klinikum Heidelberg.

Gentranslokationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) treten bei 4-5% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) auf. Das exprimierte Fusionsprotein aktiviert onkogene Signalwege und führt zu erhöhter Proliferation und Zellüberleben. Eine Besonderheit von ALK-translozierten Tumoren ist das hohe Risiko einer ZNS- und/oder leptomeningealen Metastasierung. ALK-Inhibitoren bieten für diese Patienten die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie. Momentan stehen in Deutschland 4 Wirkstoffe zur Verfügung und weitere befinden sich in klinischer Entwicklung. Der Artikel wurde auf Basis einer selektiven Literaturrecherche erstellt und bietet eine Übersicht der wichtigsten Daten und Eigenschaften von ALK-Inhibitoren zur Therapie des fortgeschrittenen ALK-positiven (ALK+) NSCLC. Therapien mit ALK-Inhibitoren haben sich in zahlreichen klinischen Studien insgesamt als wirksam erwiesen, wobei objektive Ansprechraten (ORR) von 39-92% und ein progressionsfreies Überleben (PFS) von bis zu rund 34 Monaten in der Erstlinientherapie und 5,4-16,7 Monate in der Zweitlinie erzielt wurden. Dennoch unterscheiden sich die Wirkstoffe z.B. in ihrem Nebenwirkungsprofil und der Wirksamkeit gegen ZNS-Metastasen. Darüber hinaus besitzen die ALK-Inhibitoren unterschiedliche Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen. Aufgrund fehlender Head-to-head-Studien bleibt es schwierig, Empfehlungen für Therapiesequenzen zu geben, doch eine gute intrakranielle Wirksamkeit sowie Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen sind Eigenschaften, die bei der Therapiewahl berücksichtigt werden sollten.
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Tumoren mit einer ALK-Gentranslokation stellen eine eigene Entität des NSCLC dar, die etwa 4-5% aller NSCLC-Patienten betrifft (1). Der zugrundeliegende Pathomechanismus bietet die Möglichkeit, gezielte Therapien einzusetzen, sodass in den vergangenen Jahren mehrere ALK-Inhibitoren zugelassen wurden. Diese unterscheiden sich beispielsweise im Nebenwirkungsprofil, in der Aktivität bei Resistenzmutationen und der Wirksamkeit gegen Hirnmetastasen. Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über die verfügbaren ALK-Inhibitoren zu geben.
 

Die Rolle der ALK-Translokation beim NSCLC
 
Patienten mit ALK-Translokation stellen eine besondere Population der NSCLC-Patienten dar: Sie sind im Durchschnitt jünger (Median: 52 Jahre), überwiegend Niemalsraucher oder leichte Raucher (≤ 10 Packungsjahre) und können mit einer gezielten Therapie behandelt werden (2). In den meisten Fällen handelt es sich beim ALK+ NSCLC um Adenokarzinome. Aufgrund der ALK-Translokation kommt es beim resultierenden Fusionsprotein zu einer Überaktivierung und folglich zur Entartung der Zellen. Am häufigsten erfolgt eine Fusion von ALK mit EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4), wobei mind. 15 verschiedene Fusionsvarianten beschrieben wurden (3). Darunter stellt Variante 3 den größten Risikofaktor für Metastasierung, Therapieversagen und ein geringes Gesamtüberleben (OS) dar (4). Die Prognose wird überdies schlechter, wenn zudem eine p53-Ko-Mutation vorliegt (5). Am weitesten verbreitet für die Bestimmung des ALK+ Translokationsstatus in Tumorbiopsien ist derzeit die Immunhistochemie (IHC) und im Weiteren die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Diese Formen der Diagnostik sind für die ALK-Translokation auch in den Leitlinien erwähnt (6). Die wesentlich praktikablere Methode jedoch ist die NGS (Next Generation Sequencing)-basierte Diagnostik. NGS-Verfahren lösen zunehmend die Diagnostik mit Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) ab (7). Bei der RT-PCR muss für jede Alteration ein einzelner Ansatz gefahren werden. Das ist sehr aufwändig und bedeutet einen hohen Gewebematerialverbrauch an einer kleinen Lungentumorbiopsie. DNA-NGS bietet die Möglichkeit, in einem Targeted-multiplex-Ansatz alle therapiefähigen DNA-Alterationen (z.B. BRAF, EGFR, MET) in einer einzigen DNA-Extraktion zu erfassen. In einer so untersuchten Rebiopsie könnten dann auch Resistenzmutationen erfasst und für die Therapiesteuerung genutzt werden. NGS-basierte Verfahren sind den konventionellen Methoden überlegen. U.a. kann zur DNA-Extraktion das Hybrid-Capture-Verfahren eingesetzt werden (8). Idealerweise werden DNA-basierte NGS-Verfahren kombiniert mit einer RNA-NGS, in welcher die RNA aus der gleichen Gewebeprobe extrahiert wird. RNA-NGS bietet die Möglichkeit der Detektion aller therapiekritischen Fusionsgene (z.B. ALK, ROS1, NTRK, NRG1 etc.) wie auch Fusionsvarianten (z.B. ALK-V3). Darüber hinaus könnte in Zukunft die im Plasma vorkommende circulating tumor DNA (ctDNA) für entsprechende Analysen genutzt werden (9). Wie für alle histologischen NSCLC-Typen kann auch für ALK+ NSCLC eine Charakterisierung des PD-L1 (programmed cell death ligand 1)-Status mittels IHC durchgeführt werden (6). Bei ALK+ NSCLC-Patienten ist oft eine nicht-adaptive Hochregulation von PD-L1 festzustellen (10), die dann jedoch auch nicht prädiktiv für die Wirksamkeit einer Immuntherapie ist (s.u.).
 
Derzeit liegt die ALK-Test-Rate in Deutschland bei 70% der NSCLC-Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, wie eine Auswertung des CRISP-Registers ergab (11). Dieses deutsche Register (NCT02622581, www.med4u.org/14459) wurde im Jahr 2015 initiiert, um Real-life-Daten zu Patientencharakteristika, Diagnose, molekularer Testung und Therapie zu dokumentieren und zu analysieren. Die genetische Analyse des ALK-Gens spielt nicht nur im Rahmen der Erstdiagnose (Nachweis einer Translokation) eine wichtige Rolle, sondern wird auch zunehmend im Therapieverlauf eingesetzt, um Resistenzmechanismen zu identifizieren. Diese treten regelmäßig während einer ALK-Inhibitor-Therapie auf und werden für die akquirierte Resistenz gegen ALK-Inhibitoren verantwortlich gemacht, sodass eine Therapieumstellung erforderlich ist. Zu den Resistenzmechanismen zählen ALK-Punktmutationen und ALK-Genamplifikationen (ALK-abhängige Resistenzmechanismen) sowie die Aktivierung alternativer Signalwege (12). Der ZNS (zentrales Nervensystem)- oder leptomeningealen Metastasierung kommt beim ALK+ NSCLC eine besondere Bedeutung zu, da bis zu 58% der Patienten während des Krankheitsverlaufs hiervon betroffen sind und die Lebensqualität stark beeinträchtigt wird. Häufig ist das ZNS der erste Ort einer Krankheitsprogression unter einer Therapie mit ALK-Inhibitoren (13).
 
 
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