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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019 Erst- und Zweitlinientherapie beim metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinom (mCRPC)

H. Rexer, AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, Prof. Dr. P. Hammerer, Organgruppensprecher der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin, Prof. Dr. Carsten Grüllich, LKP der Studie in Deutschland, Universitätsklinikum Heidelberg, Klinik Innere Medizin/Hämatologie/Onkologie, NCT, INF 460, 69120 Heidelberg.

Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Rucaparib, Docetaxel oder Enzalutamid bei Männern mit kastrationsresistentem metastasierten Prostatakarzinom (CheckMate-9KD) – AP 103/18 der AUO.
Der Einsatz von PD-1/PD-L1-Inhibitoren beim Prostatakarzinom ist bislang nicht sehr erfolgversprechend, weil beim Pros-tatakarzinom nur eine geringe PD-L1-Tumorexpression existiert. Jedoch gibt es Untersuchungen, dass durch den Einsatz entzündlicher Zytokine die PD-L1-Expression gesteigert werden kann; das Phänomen wird als „adaptive Immunresistenz“ bezeichnet. Wird durch Therapieansätze zur Behandlung des Prostatakarzinoms auch die PD-L1-Expressionsrate erhöht, spricht dies für eine Kombination der Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.


In dieser Studie soll deshalb die Kombination von Nivolumab mit Rucaparib, Docetaxel oder Enzalutamid geprüft werden. Die Patienten werden folgendermaßen auf die Therapiearme verteilt: Arm A1 besteht aus Patienten, die 1-2 Taxan-haltige Therapieschemata für ihr kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) erhielten. Arm A2 ist für Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Studienaufnahme Abirateron und/oder Enzalutamid erhielten und für eine Chemotherapie nicht in Frage kommen oder diese ablehnen. Patienten in den Armen A1+A2 erhalten eine Kombination aus 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen + 600 mg Rucaparib 2x täglich. In Arm B werden Chemotherapie-naive Patienten behandelt, hier sind maximal 2 hormonelle Manipulationstherapien (2. Generation) für CRPC im Vorfeld zulässig. Diese Patienten erhalten in der Studie 360 mg Nivolumab alle 3 Wochen + 75 mg/m² Docetaxel alle 3 Wochen. Arm C ist für Patienten, die vor Studienaufnahme Abirateron erhielten und die nicht für eine Chemotherapie geeignet sind oder diese ablehnen. Diese Patienten erhalten 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen + 160 mg Enzalutamid täglich.
Hauptziel der Studie ist der Nachweis, dass Nivolumab in Kombination mit Rucaparib, Docetaxel oder Enzalutamid klinisch wirksam ist. Hierzu werden die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß PCWG3 bei messbarer Erkrankung und die PSA-Ansprechrate ausgewertet. Als Nebenziele werden das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS), die Zeit bis zum Ansprechen (TTR) und die Dauer des Ansprechens (DoR) gemäß PCWG3, die Zeit bis PSA-Progression (TTP-PSA) und das Gesamtüberleben (OS) sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationstherapien untersucht.

In diese offene Phase-II-Studie sollen ca. 300 Patienten eingeschlossen werden, davon ca. 20 in 6 deutschen Zentren (Abb. 1). Für etwaige Patientenzuweisungen finden sich die Kontaktdaten zu den Zentren in Tabelle 1.

Im Folgenden sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet, um geeignete Patienten zu identifizieren.


Einschlusskriterien

• Histologisch dokumentiertes Adenokarzinom der Prostata
• Nachweis von M1-Metastasen gemäß AJCC im Knochenszintigramm, CT und/oder MRT
• Andauernde ADT mit GnRH-Analogon oder Orchiektomie bds. (Testosteron ≤ 50 ng/dl)
• Progression gemäß PCWG3-Kriterien (PSA-Progression mit Progression in Weichteilgewebe oder Knochenmetastasen), gemäß RECISTv1.1 (Weichteilgewebe) oder Progression von Knochenmetastasen im Szintigramm
• ECOG-PS 0-1
• Asymptomatisch oder geringfügig symptomatisch in BPI-SF zu Screening in Arm A2 und C
• Ausreichendes unbestrahltes Tumorgewebe von Primärtumor oder Metastase nicht älter als 5 Jahre vor Einschluss
• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• Alter ≥ 18 Jahre


Ausschlusskriterien

• Aktive Hirnmetastasen, außer wenn diese behandelt wurden und mind. 4 Wochen nach Behandlungsende und 28 Tage vor Studientherapie kein MRT-Nachweis besteht. Bestrahlte Hirnläsionen werden nicht als messbare Erkrankung gewertet.
• Weniger als 1 Jahr seit Abklingen einer Toxizität ≥ Grad 2 in Zusammenhang mit zielgerichteter Therapie (z.B. Strahlenenteritis).
• Alle Toxizitäten aus früherer Krebstherapie außer Alopezie und Fatigue müssen mind. auf Grad 1 oder Basiswert zurückgegangen sein.
• Ausschluss für Arm A (1+2): Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die wahrscheinlich zu eingeschränkter Resorption der Studienmedikation führen.
• Ausschluss für Arm B: Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 (CTCAE V 4.03).
• Ausschluss für Arm C: Anamnese von Krampfanfällen oder Erkrankung, die für Krampfanfälle prädisponiert; Vorherige Progression unter Ketoconazol; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die wahrscheinlich zu eingeschränkter Resorption der Studienmedikation führen, vorheriger AV-Block Mobitz-Typ II 2. oder 3. Grades ohne permanent implantierten Schrittmacher; Hypotonie mit Systole ≤ 86 mmHg; Bradykardie mit HF < 50/Min; unkontrollierte Hypertonie mit Systole > 170 mmHg oder Diastole > 105 mmHg jeweils im Screening.
 
Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.
Ort Kontaktdaten
Essen Prof. Dr. Boris Hadaschik, Tel.: 0201/723-32 11, E-Mail: andrea.saubke@uk-essen.de
Göttingen Dr. Arne Strauß, Tel.: 0551/39-61 13, E-Mail: astrauss@med.uni-goettingen.de
Heidelberg Prof. Dr. Carsten Grüllich, Tel.: 06221/56-48 01, E-Mail: carsten.gruellich@med.uni-heidelberg.de
Jena Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Tel.: 03641/9-32 99 01, E-Mail: marc-oliver.grimm@med.uni-jena.de
Koblenz Dr. Jochen Heymanns, Tel.: 0261/30 493-0, E-Mail: info@onkologie-koblenz.de
München Prof. Dr. Margitta Retz, Tel.: 089/41 40-25 22, E-Mail: margitta.retz@lrz.tum.de

Abbildung 2 zeigt den bisherigen Rekrutierungsverlauf in den deutschen Zentren.
 
Abb. 2: Aktueller Rekrutierungsverlauf.
Abb. 2: Aktueller Rekrutierungsverlauf.


Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Carsten Grüllich; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie und Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die Bristol-Myers-Squibb GmbH & Co. KGaA, München.

Die Studie ist unter der Nummer NCT03338790 bei clinicaltrials.gov registriert.

Weitere Details zur Studie finden Sie auf www.med4u.org/14543

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