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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. August 2017
Seite 1/4
Entscheidungshilfen für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim NSCLC

Seit der Einführung der PD-1-blockierenden Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab hat sich die Therapie des NSCLC grundlegend verändert. Zukünftig werden weitere Immuntherapeutika zur Behandlung von Lungenkrebs zur Verfügung stehen. Zum Rüstzeug des internistischen Onkologen gehört aber idealerweise nicht nur eine Auswahlmöglichkeit an wirksamen Arzneimitteln, sondern auch Information über den praktischen Umgang mit den Substanzen. Der Enthusiasmus, möglichst allen Patienten spätestens ab der Secondline eine Immuntherapie anbieten zu wollen, ist aufgrund teilweise ernüchternder praktischer Erfahrung vielerorts einer gewissen Skepsis gewichen. Anhand von Daten zur unterschiedlichen Effizienz bei verschiedenen Patientengruppen, zur Immun-vermittelten Toxizität und zur Phänomenologie der Hyperprogression werden Vorschläge zur differenziellen Indikationsstellung einer Therapie mit den momentan zugelassenen Anti-PD-1-Antikörpern gemacht.
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Die Entwicklung von Immuncheckpoint-Inhibitoren beim NSCLC war zweifellos ein therapeutischer Quantensprung. Besonders beeindruckend ist der oft langanhaltende Therapieeffekt bei den Patienten, die einen Nutzen von der Immuntherapie haben: die ersten Daten zum längerfristigen Überleben zeigen bisher ungekannte 3-Jahres-Überlebensraten von 26,4% unter Pembrolizumab firstline bzw. 19% unter Pembrolizumab in späterer Behandlungslinie sowie ein 5-Jahres-Überleben von ca. 16% unter Nivolumab (1, 2). Leider profitiert die Überzahl der ab der 2. Linie Behandelbaren nicht von der momentan zugelassenen Immuntherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab und kann damit indirekt oder direkt Schaden nehmen.

Mit Hilfe einer genaueren Betrachtung der Evidenz aus den klinischen Studien zum NSCLC und auch eigenen Erfahrungen werden im Folgenden praktische Entscheidungshilfen für den Einsatz der zugelassenen Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab vorgeschlagen – sowohl in der Postprogressionstherapie als auch in der ersten Behandlungslinie.


Tumor-Charakteristika als Entscheidungshilfe

Begleitforschung aus den immunonkologischen Studien zum NSCLC zeigt, dass Tumoren mit einer hohen Ansprechrate vermehrt bestimmte Eigenschaften aufweisen; am besten charakterisiert sind hierbei die starke Expression von PD-L1, intrinsische DNA-Reparaturdefekte und/oder hohe Mutationslast sowie inflammatorische Genexpressionssignaturen.


Immunhistochemie: PD-L1-Expression auf Tumorzellen

Tumoren, die nicht den PD-1-Signalpfad, sondern andere inhibitorische Wirkungen auf die Tumorimmunität zur Immunevasion nutzen, sollten theo-retisch nicht von PD-1-Inhibitoren profitieren. Es ist deshalb plausibel, eine Korrelation zwischen immunhistochemisch analysierter Expression von PD-L1 auf Tumor- und/oder Immunzellen und dem klinischen Ansprechen herzustellen und damit einen möglichen prädiktiven Marker für das Therapieansprechen zu entwickeln.

In CheckMate-017 und -057, den Secondline-Studien zu Nivolumab vs. Docetaxel bei vorbehandelten Patienten, wurde die Expression von PD-L1 auf Tumorzellen analysiert. Während beim Plattenepithelkarzinom (CM-017) keine Korrelation zwischen Ansprechrate (ORR), progressionsfreiem Überleben (PFS) oder Gesamtüberleben (OS) und PD-L1-Status hergestellt werden konnte, zeigt sich bei den Nicht-Plattenepithel-NSCLC (CM-057) ein anderes Bild: Anhand willkürlich gewählter Schwellenwerte wurden 3 Gruppen gebildet: PD-L1-negativ (< 1%, das waren 45% der Patienten!), 1-10% PD-L1-positive Zellen sowie > 10% PD-L1-positive Zellen. Die Gruppen-spezifische Auswertung der Daten zeigt, dass der Vorteil von Nivolumab in der Gesamtpopulation durch die Ergebnisse der PD-L1-exprimierenden Subgruppe getrieben ist.

Im Rahmen der Multikohortenstudie Keynote-001, die Patienten mit Melanom und NSCLC untersuchte, wurde die PD-L1-Immunhistochemie prospektiv als prädiktiver Marker etabliert. Receiver-Operator-Characteristics(ROC)-Analysen erbrachten Schwellenwerte bei 1% (any positive) und 50% (Schwelle zu “High-expressers”-Status), welche ab diesem Zeitpunkt in NSCLC-Studien zu Pembrolizumab benutzt wurden (3). Epidemiologisch bestätigt sich ungefähr eine Drittel-Regel, d.h. jeweils ein Drittel der ausgewerteten Tumoren gehört zu den Gruppen PD-L1-negativ, PD-L1-intermediate und PD-L1-high. In der Keynote-010-Studie (Pembrolizumab vs. Docetaxel bei vorbehandelten NSCLC) (4) wurden ausschließlich PD-L1-positive NSCLC, d.h. nur Patienten der Gruppen 2 und 3, eingeschlossen. Auch hier sind die Erfolgsdaten abhängig von der PD-L1-Expression: ORR, PFS und OS bei den High-expressers sind deutlich verbessert (s. Tabelle 1).
 
Tab. 1: Keynote-010-Ergebnisse (nach (4).
  Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 10 mg/kg Docetaxel
  Alle PD-L1 ≥ 50% Alle PD-L1 ≥ 50% Alle PD-L1 ≥ 50%
ORR (%) 18% 30% 18% 29% 8% 9%
PFS (Mo; HR) 3,9; 0,88 (n.s.) 5,0; 0,59 4,0; 0,79 (n.s.) 5,2; 0,59 4,0 4,1
OS (Mo; HR) 10,4; 0,71 14,9; 0,54 12,7; 0,61 17,3; 0,5 8,5 8,2
 
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