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Fachinformation

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. März 2018 Darmkrebsstudie IMPALA

D. Arnold, Asklepios Tumorzentrum Hamburg, AK Altona, Onkologie mit Sektion Hämatologie und Palliativmedizin, Hamburg.

IMPALA*, eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die auf die Erstlinien-Chemotherapie angesprochen haben, vergleicht in der Maintenance Lefitolimod (MGN1703) mit dem Therapiestandard und in der Re-Induktion Lefitolimod+Therapiestandard gegen den Therapiestandard allein.
Indikation/Studiendesign

IMPALA ist eine internationale, randomisierte, offene, zweiarmige, multizentrische klinische Phase-III-Studie. Basierend auf den Erkenntnissen der IMPACT-Studie (EudraCT-No: 2009-017432-40; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01208194) schließt die IMPALA-Studie Patienten mit metastasiertem Darmkrebs nach Ansprechen auf eine Chemotherapie-Erstlinienbehandlung mit oder ohne Biologika ein.


Prüfpräparat

Lefitolimod (MGN1703) ist ein vom Sponsor entwickelter, innovativer DNA-basierter TLR9-Agonist, der das Immunsystem umfassend aktiviert und somit in die Lage versetzt, spezifische Immun-antworten gegen die von Krebszellen freigesetzten tumorassoziierten Antigene (TAA) zu initiieren. Das durch Lefitolimod aktivierte Immunsystem kann dadurch die fatale Toleranz gegenüber Krebszellen überwinden und diese zielgerichtet zerstören. Auf Grund dieses Wirkmechanismus ist Lefitolimod prinzipiell bei verschiedenen Krebsindikationen einsetzbar.


Therapie


Experimenteller Arm:

Maintenance mit Lefitolimod als Monotherapie; nach Tumorprogression: Re-Induktionstherapie mit Lefitolimod in Kombination mit dem Therapiestandard bis zum Auftreten einer weiteren Tumorprogression oder unzumutbarer Toxizität. 2x wöchentlich 60 mg Lefitolimod s.c.


Kontroll-Arm:

Therapiestandard: Weiterführung oder Reduktion der Erstlinien-Chemotherapie, oder Therapiepause; nach Tumorprogression: Re-Induktion der Erstlinien-Chemotherapie, bis eine weitere Tumorprogression oder unzumutbare Toxizität auftritt. Bei Patienten, die im Kontroll-Arm eine nicht-reduzierte Weiterführung der Erstlinien-Chemotherapie erhalten, führt eine Tumor-progression direkt zum Start einer Zweitlinientherapie nach Entscheidung des Prüfarztes.
 
Abb. 1: Studiendesign.*PD bei fortgesetzter Erstlinientherapie führt direkt zum Start der Zweitlinientherapie nach Entscheidung des Prüfarztes. CR=complete response (Komplette Remission), PD=progressive disease (Progression), PR=partial response (Partielle Remission)
Abb. 1: Studiendesign.



Patientenzahl/Prüfzentren

n=549 (274 im experimentellen, 275 im Kontroll-Arm), 121 Zentren, international. Die Rekrutierung der Studie wurde im Mai 2017 beendet.


Haupteinschlusskriterien

- Histologisch gesichertes nicht resezierbares, metastasiertes kolorektales Karzinom, Stadium IV (UICC)
- gemäß RECIST1.1, vollständiges oder teilweises Ansprechen auf 12-30 Wochen Chemotherapie-Erstlinienbehandlung (Induktionstherapie) mit oder ohne Biologika
- ECOG-Performance-Status 0-1
- keine Autoimmunkrankheiten


Studiendauer

Die primäre Analyse wird durchgeführt, sobald 365 Ereignisse (Todesfälle) beobachtet wurden.


Zielsetzung und Hypothesen


Primäres Ziel & Hypothese

Primäres Ziel der IMPALA-Studie ist eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom durch Erhaltungstherapie mit Lefitolimod und anschließende Kombination mit der Standardbehandlung in einer Re-Induktionsphase im Vergleich zur Standardbehandlung.


Sekundäre Ziele und Hypothesen

- Verbesserung der OS-Rate nach 3, 4 und 5 Jahren;
- Verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS), verbesserte PFS-Rate nach 3, 4 und 5 Jahren;
- Erfassung von Daten zur Toxizität und Sicherheit sowie Lebensqualität (QoL);
- Bestätigung des identifizierten Aktivierungsprofils von Immunzellen, z.B. Monozyten, und der Erhöhung des IP-10/CXCL10-Immunmarkers im Blut zur Bestätigung des Wirkmechanismus des TLR9-Agonisten Lefitolimod


Demografie

Die Population ist repräsentativ für die ausgewählte Zielgruppe und hinsichtlich wesentlicher demografischer Charakteristika ausgewogen über beide Studienarme verteilt (Tab. 1). In Anlehnung an die ESMO-Guidelines wurden ältere Patienten, die sich für eine Chemotherapie eignen, in die Studie eingeschlossen. Der Altersmedian liegt in beiden Studienarmen bei 65 Jahren. Die Verteilung der Altersgruppen ist in Tab. 2 dargestellt.
 
Tab. 1: Geschlechterverteilung in der IMPALA-Studie.
  Parameter Lefitolimod Kontrolle Gesamt
Geschlechter-
verteilung
Patienten gesamt (n) 274 275 549
Weiblich (n) 116 92 208
Männlich (n) 158 183 341

Tab. 2: Altersverteilung in der IMPALA-Studie.
  Alter
24 - 43
Alter
44 - 63
Alter
64 - 68
Alter
69 - 73
Alter
74 - 78
Alter
79 - 83
Alter
84 - 88
Experimentell
(Lefitolimod)
12 112 56 37 35 19 3
Kontrolle
(Therapiestandard)
7 114 55 46 37 15 1


Leiterin Klinische Prüfung Deutschland/Beratungsgremium

Leiterin der klinischen Prüfung Deutschland: Prof. Dr. Susanna Hegewisch-Becker

Mitglieder des wissenschaftlichen Beratungsgremiums: Prof. David Cunningham, UK; Prof. Dirk Arnold, Deutschland; Prof. Michel Ducreux, Frankreich; Prof. Ramon Salazar, Spanien; Prof. Werner Scheithauer, Österreich; Prof. Alberto Sobrero, Italien; Prof. Eric Van Cutsem, Belgien; Prof. Christophe Tournigand, Frankreich


Sponsor:
MOLOGEN AG
Fabeckstraße 30
14195 Berlin

IMPALA
EudraCT-No.:2014-000834-50
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02077868



* Immunomodulatory MGN1703 in Patients with Advanced Colorectal Carcinoma with tumor reduction during induction treatment

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