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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Februar 2016 Cobimetinib plus Vemurafenib bei BRAF-mutiertem Melanom zugelassen

Daten der Zulassungsstudie (coBRIM) belegen eine erhöhte Wirksamkeit der Kombination von Vemurafenib und Cobimetinib, einem Inhibitor des MAPKSignalwegs für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben gegenüber der Monotherapie mit Vemurafenib. Nun werden mit dieser Kombination neue vielversprechende Wege in der Melanom-Therapie beschritten, sagte Prof. Dirk Schadendorf, Essen.

In fast 50% aller fortgeschrittenen Melanome findet man eine Mutation im BRAF-Gen. „Exzellente Heilungsraten“ bescheinigt Schadendorf dem BRAF-mutierten Melanom bei frühzeitiger Diagnose, mit einem 5-Jahres-Überleben von 90%; allerdings haben Patienten mit metastasiertem Melanom eine sehr schlechte Prognose. Mit herkömmlichen Chemotherapien ließen sich in den letzten 30 Jahren keine signifikanten Verbesserungen des Gesamtüberlebens (OS) erzielen, zudem war die Toxizität beträchtlich. Das hat sich nun mit den aktuell verfügbaren Therapien geändert, so Schadendorf. Neben wirksamen Immuntherapien konnten mit zielgerichteten Inhibitoren des Ras-Raf-Signalwegs schon seit 2010 eindrucksvolle Resultate erzielt werden. So wurde bei BRAF-mutiertem (BRAFV600)-Melanom mit zielgerichteten Therapien erstmals ein medianes OS von 16-20 Monaten und ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 6 Monaten erreicht, im Vergleich zu DTIC-Standardtherapien mit einem OS von 2,2 Monaten und einem 5-Jahres-Überleben von nur 5-8%, gab Schadendorf zu bedenken.

Die hoch effiziente Doppelblockade des Signalwegs führt zu einer länger anhaltenden Tumorkontrolle und damit zu einer verzögerten Resistenzentwicklung. In der randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie coBRIM [1] wurden 495 nicht vorbehandelte Patienten mit BRAFV600-Mutation, mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom einer Therapie mit Vemurafenib (60 mg 1x tägl.) plus Cobimetinib (2x tägl. 960 mg) oder Vemurafenib plus Placebo über einen 28-tägigen Zyklus zugeführt. Endpunkte der Behandlung waren PFS, OS, Ansprechdauer sowie Sicherheit und Lebensqualität. Die Kombination zeigte sich mit einem medianen PFS von 12,3 Monaten im Vergleich zu 7,2 Monaten unter Vemurafenib-Monotherapie überlegen. Das bedeutet eine Verlängerung um 5,1 Monate (HR=0,58, 95%-KI: 0,46-0,72). Auch das mediane OS verlängerte sich in der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie (22,3 vs. 17,4 Monate). Es wurde zudem eine Verringerung des Sterberisikos um 30% beobachtet (HR=0,70, 95%-KI 0,55-0,90; p=0,005).

Das Nebenwirkungsprofil unter der Kombinationstherapie war günstiger als mit Vemurafenib allein. Trotz der prognostisch ungünstigen LDH-Werte bei 46% der Patienten, lebten nach 1 Jahr noch 75% der Patienten, nach 2 Jahren waren es noch 48%.

Als zukünftig neuen Therapiestandard beschreibt auch Prof. Axel Hauschild, Kiel, die neue Kombinationstherapie. Gemeinsam mit Immuntherapien wie z.B. Anti-PD-1-Antikörpern könnte die neue Medikation als Triple-Therapie den klinischen Benefit für Patienten mit malignem Melanom künftig noch erhöhen und in die neuen Leitlinien im Frühjahr 2016 aufgenommen werden, so Hauschild. 

(ghk)

Quelle: Pressekonferenz „Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib beim BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanom“, 10.12.2015, Berlin; Veranstalter: Roche

Literatur:

(1) Larkin J et al. N Engl J Med 2014;371(20): 1867-76.


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