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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2017 Anhaltende Effektivität der Immuntherapie beim fortgeschrittenen NSCLC

Mit der Immuntherapie steht neben den Zytostatika und zielgerichteten Therapien seit 2 Jahren eine neue, dritte Säule der medikamentösen Therapie für die Behandlung des NSCLC zur Verfügung. Unter immunonkologischer Zweitlinientherapie mit Nivolumab wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkarzinom (NSCLC) in den Phase-III-Studien CheckMate-017 und CheckMate-057 eine signifikante Verbesserung aller Wirksamkeitsparameter gegenüber der Chemotherapie mit Docetaxel gezeigt. Aktuell auf dem ESMO 2017 in Madrid präsentierte Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren bestätigen eine anhaltende Wirksamkeit (1). Der Therapieerfolg war in der CheckMate-017-Studie unabhängig von einer PD-L1-Expression.
Die Zulassung des PD-1-Inhibitors Nivolumab als Zweitlinientherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC erfolgte auf Basis der Ergebnisse der Phase-III-Studien CheckMate-057 (2) und CheckMate-017 (3). Die randomisierte, offene Phase-III-Studie CheckMate-057 schloss 582 Patienten mit nicht-squamösem NSCLC im Stadium IIIB oder IV ein, deren Tumor nach oder während einer Platin-haltigen Chemotherapie-Doublette rezidivierte (2). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg im zweiwöchigen Zyklus oder 75 mg/m2 Docetaxel im dreiwöchigen Zyklus. Identisch zur CheckMate-057-Studie wurde in der CheckMate-017-Studie Nivolumab vs. Docetaxel bei 272 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge nach Versagen einer Erstlinientherapie verglichen (3). In beiden Zulassungsstudien war das Gesamtüberleben (OS) der primäre Studienendpunkt. In einer aktuellen Auswertung mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren wurde die Wirksamkeit von Nivolumab für beide histologische NSCLC-Ausprägungen bestätigt (1). In der CheckMate-057-Studie lebten nach 3 Jahren noch 18% der Patienten im Nivolumab-Arm vs. 9% im Docetaxel-Arm (HR=0,73; 95%-KI: 0,48-0,80) und in der CheckMate-017-Studie 16% vs. 6% (HR=0,62; 95%-KI: 0,62-0,88) (Abb. 1). Von den Patienten des Docetaxel-Arms, die 3 Jahre überlebten, hatte die Mehrheit ebenfalls eine Immuntherapie erhalten, entweder durch Cross-over zu Nivolumab oder als Therapie nach Beendigung der Studienmedikation (CheckMate-057: 73%; CheckMate-017: 75%).
 
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) unter Nivolumab vs. Docetaxel mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren (mod. nach (1)).
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) unter Nivolumab vs. Docetaxel mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren (mod. nach (1)).


Ein Ansprechen (ORR) wurde bei 19% und 20% in den Nivolumab-Studienarmen sowie 12% und 9% in den Docetaxel-Armen gesehen. Charakteristisch für den Therapieerfolg mit Checkpoint-Inhibitoren ist die Chance auf ein lang-anhaltendes Ansprechen. Bei Patienten mit nicht-squamösen Tumoren wurde in der CheckMate-057-Studie eine mediane Dauer des Ansprechens von 17,2 Monaten unter Nivolumab vs. 5,6 Monaten unter Docetaxel gesehen. In der CheckMate-017-Studie hatten Patienten mit squamöser Histologie eine Ansprechdauer von 25,2 Monaten unter Nivolumab vs. 8,4 Monaten unter Docetaxel. In der Auswertung mit mindestens 3 Jahren Nachbeobachtung dauerte das Ansprechen bei 13 von 56 ansprechenden Patienten in der CheckMate-057-Studie (23%) sowie 7 von 27 Patienten in der CheckMate-017-Studie (26%) weiterhin an. Dies war bei keinem der Patienten unter Docetaxel der Fall. Die 3-Jahres-PFS-Rate betrug in der CheckMate-057-Studie 10% unter Nivolumab vs. < 1% unter Docetaxel. In CheckMate-017 waren nach 3 Jahren 12% der Patienten unter Nivolumab ohne Progress, wogegen dieser Wert für den Docetaxel-Arm nicht mehr kalkulierbar war.

Die Therapie mit Nivolumab zeigt sich in der gepoolten Analyse beider Studien als insgesamt gut verträglich. Immunbezogene Nebenwirkungen, insbesondere von Grad 3/4, wurden selten berichtet. Die Behandlung mit Nivolumab war verträglicher verglichen mit der Chemotherapie. Die Therapie brachen 3% der Patienten unter Nivolumab und 10% der Patienten unter Docetaxel aufgrund von Nebenwirkungen ab. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale bezüglich der Verträglichkeit von Nivolumab beobachtet.


Patienten profitieren auch bei niedriger/keiner PD-L1-Expression

Die PD-L1-Expression wurde als potentieller prädiktiver Marker bei verschiedenen Checkpoint-Inhibitoren intensiv untersucht. Beim Lungenkarzinom stellt ein positiver PD-L1-Status offensichtlich keine Voraussetzung für die Wirksamkeit der Checkpoint-Blockade mit Nivolumab dar: In der CheckMate-017-Studie wurde kein Zusammenhang zwischen der PD-L1-Expression < 1% oder ≥ 1% und der 3-Jahres-OS-Rate im Nivolumab-Arm (13-14%) gesehen (1). Bei ≥ 50% betrug der Anteil der Patienten, die wenigstens 3 Jahre überlebten, 29%. Der Vorteil der Nivolumab-Therapie gegenüber Docetaxel war konsistent über alle Subgruppen der PD-L1-Expression (Abb. 2). Patienten mit PD-L1-Expression < 1% profitierten von Nivolumab gegenüber der Therapie mit Docetaxel mit einer 40%igen Risikoreduktion zu versterben (HR=0,60; 95%-KI: 0,48-0,90).
 
Abb. 2: Anteil an Patienten mit einem OS von mind. 3 Jahren unter Nivolumab vs. Docetaxel entsprechend der PD-L1-Expression (mod. nach (1)).
Abb. 2: Anteil an Patienten mit einem OS von mind. 3 Jahren unter Nivolumab vs. Docetaxel entsprechend der PD-L1-Expression (mod. nach (1)).


Auch in der CheckMate-057 profitierten Patienten mit unterschiedlicher Ausprägung der PD-L1-Expression von der Nivolumab-Therapie. Die Größenordnung des OS-Vorteils gegenüber der Docetaxel-Therapie stieg mit höherer PD-L1-Expression an. Die Hazard Ratio zwischen den beiden Therapiearmen betrug 0,90 bei PD-L1-Expression < 1%; 0,56 bei PD-L1 ≥ 1% und 0,34 bei PD-L1 ≥ 50% (1). Der Anteil an Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1%, die wenigstens 3 Jahre überlebten, war vergleichbar mit dem der Docetaxel-Therapie. Somit profitieren auch Patienten mit einer geringen/keinen PD-L1-Expression von der Nivolumab-Therapie.


Zusammenfassung

Nivolumab zeigt im 3-Jahres-Update weiterhin die Chance auf langanhaltendes Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem squamösen und nicht-squamösen NSCLC. Die 3-Jahres-OS-Raten mit Nivolumab betrugen 16% in der CheckMate-017- und 18% in der CheckMate-057-Studie. 23% bzw. 26% der Patienten, die unter Nivolumab ein Ansprechen erreichten, sprachen bei der aktuellen Auswertung auch weiterhin auf die Therapie an. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale für Nivolumab identifiziert und die Raten an Therapie-assoziierten Nebenwirkungen waren ähnlich wie die, die bereits mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren gesehen wurden. Patienten können von der immunonkologischen Therapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab unabhängig von der PD-L1-Expression profitieren, allerdings vergrößert sich der OS-Vorteil mit höherem Ausmaß der Expression.

Dr. Ine Schmale

Literatur:

(1) Felip Font E et al. ESMO 2017, Abstr. #1301PD.
(2) Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373: 1627-39.
(3) Brahmer J et al. N Engl J Med 2015;373:123-35.


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