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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Juli 2019
Seite 1/3
Abirateron + Prednison/Prednisolon in der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC

J. M. Wolff, Paracelsus-Klinik Golzheim Düsseldorf.

Bei nicht oder mild symptomatischen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) gilt eine sekundäre Hormontherapie als eine der bevorzugten Therapieoptionen, für die Abirateron in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) und Enzalutamid zur Verfügung stehen. In der Regel erfolgt heute beim mCRPC eine Sequenztherapie, um den Progress der Erkrankung möglichst lange hinauszuschieben. Zur Frage, ob zuerst mit Abirateron/P oder mit Enzalutamid begonnen werden sollte, wurden bereits auf dem ASCO 2018 Daten einer ersten prospektiven Phase-II-Studie vorgestellt (1). In dieser Studie wurden nicht nur die beiden Wirkstoffe erstmals direkt miteinander verglichen, sondern auch deren Sequenz: Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid, oder umgekehrt. In diesem Review werden relevante klinisch-therapeutische Endpunkte, die für die Therapiewahl in der Erstlinie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC eine wichtige Rolle spielen können, dargestellt.
Erstlinientherapie mit Abirateron/P oder Enzalutamid
 
Die Erstlinientherapie von Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem mCRPC erfolgt heute in den meisten Fällen mit Abirateron/P oder mit Enzalutamid. Beide Wirkstoffe führten in den jeweiligen Zulassungsstudien zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) und waren im Allgemeinen gut verträglich. Der OS-Vorteil lag in der Studie COU-AA-302 unter Abirateron/P vs. Placebo/P bei 4,4 Monaten (34,7 vs. 30,3 Monate; p=0,0033) (2) und in der PREVAIL-Studie unter Enzalutamid vs. Placebo bei 4,0 Monaten (35,3 vs. 31,3 Monate; p=0,0002) (3). Bislang lagen aber keine direkten Vergleichsstudien zwischen Abirateron/P und Enzalutamid vor, die Hinweise auf eine überlegene Wirksamkeit für einen der beiden Wirkstoffe geben. Im klinischen Alltag stützt sich daher bisher die Therapieentscheidung zwischen Abirateron/P und Enzalutamid v.a. auf andere klinische Faktoren wie Unterschiede im Nebenwirkungsprofil, Komorbiditäten und mögliche Wechselwirkungen mit Begleitmedikamenten sowie die Patientenpräferenz.
 
 
Timing von Abirateron/P beim mCRPC
 
Neben der Therapiewahl ist auch der günstigste Zeitpunkt für den Therapiebeginn ein wichtiger Faktor, speziell bei asymptomatischen Patienten. Für Abirateron/P konnten im Rahmen einer hypothesengenerierenden Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie COU-AA-302 Hinweise generiert werden, dass die Patientengruppe ohne oder mit nur geringen Schmerzen, einem Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Wert < 80 ng/ml und einem Gleason-Score < 8 besonders profitierten; bei ihnen lag das OS bei 53,6 Monaten (vs. 41,8 Monate unter Placebo/P; HR=0,61; p=0,006) (4).
 
 
Sequenztherapie: Abirateron/P oder Enzalutamid zuerst?
 
Auf dem ASCO 2018 wurde die erste prospektive, randomisierte Phase-II-Sequenzstudie vorgestellt (1), in der Abirateron/P und Enzalutamid erstmals sowohl in der Erstlinie direkt miteinander verglichen als auch prospektiv das Ansprechen nach Umstellung bei Progress auf den jeweils anderen Wirkstoff über beide Therapielinien analysiert wurden. Inkludiert waren 202 nicht oder mild symptomatische mCRPC-Patienten, die randomisiert in der Erstlinie entweder Abirateron/P (101 Patienten) oder Enzalutamid (101 Patienten) erhielten und nach PSA-Progress mit dem jeweiligen anderen Wirkstoff in der Zweitlinie behandelt wurden. Unter der Sequenz Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid (65 Patienten) wurde in der Zweitlinie eine signifikant höhere PSA50-Ansprechrate (Abfall ≥ 50%, primärer Endpunkt) erreicht als unter der umgekehrten Sequenz (71 Patienten): 31% (20 Patienten) vs. 4% (3 Patienten); p<0,001. Der koprimäre Endpunkt mediane Zeit bis zum zweiten PSA-Progress (ab Beginn der Erstlinie) war bei Therapiestart mit Abirateron/P länger als bei Beginn mit Enzalutamid (13,6 vs. 11,9 Monate), wobei der Unterschied statistisch aber nicht signifikant war (p=0,106). Der sekundäre Endpunkt mediane Zeit bis zum PSA-Progress in der Zweitlinie war mit der Sequenz Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid signifikant besser (2,7 vs. 1,3 Monate; p<0,001). Bei den weiteren sekundären Endpunkten medianes OS (nicht erreicht vs. 24,3 Monate; p=0,378) und medianes kombiniertes progressionsfreies Überleben (PFS) (13,6 vs. 10,0 Monate; p=0,220) ergab sich ein numerischer Vorteil für die Sequenz mit Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid, der jedoch nicht statistisch signifikant war. Zusammenfassend zeigt diese erste prospektive Sequenzstudie für Enzalutamid in der Zweitlinie eine signifikant höhere PSA-Ansprechrate und eine längere Zeit bis zur Progression im Vergleich zu Abirateron/P in der Zweitlinie.
 
Unterstützt werden diese Ergebnisse durch mehrere retrospektive Studien, die aber naturgemäß verschiedenste Limitationen und somit hypothesengenerierenden Charakter aufweisen. So lag in einer kleineren Analyse der Daten von 81 Patienten das kombinierte PFS (primärer Endpunkt) nach multivariater Analyse unter Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid bei 19,5 Monaten und unter Enzalutamid gefolgt von Abirateron/P bei 13,0 Monaten (HR=0,37; p<0,001) (5). Beim OS bestand nach multivariater Analyse ein positiver Trend, der Unterschied war aber nicht signifikant (33,3 vs. 29,9 Monate; HR=0,57; p=0,098) (5). Eine ähnliche Studie aus Japan, in der 108 Patienten entweder Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid (n=49) bzw. die umgekehrte Sequenz erhalten hatten (n=59), zeigte ebenfalls einen signifikanten Unterschied im medianen kombinierten PSA-PFS, das unter Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid 18,4 Monate und unter Enzalutamid gefolgt von Abirateron/P 12,8 Monate betrug (HR=0,44; p=0,0091) (6). Beim medianen OS fand sich auch hier kein signifikanter Unterschied (nicht erreicht vs. 22,1 Monate; HR=0,80; p=0,21) (6). Eine weitere größere retrospektive Analyse der Kyoto-Baltimore Kooperation umfasste 352 konsekutive mCRPC-Patienten, darunter 113 Patienten, die die Sequenz Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid und 85 Patienten, die die Sequenz Enzalutamid gefolgt von Abirateron/P vor Docetaxel-Chemotherapie erhalten hatten (7). Bei ähnlicher Effektivität in der Erstlinie (PSA-PFS: 194 Tage unter Abirateron/P vs. 126 Tage unter Enzalutamid; p=0,41; PSA50-Ansprechen: 48% vs. 55%) schien Enzalutamid in der Zweitlinie wirksamer zu sein (PSA-PFS: 91 vs. 55 Tage; p=0,009; PSA50-Ansprechen: 29% vs. 13%), wodurch ein signifikant überlegenes kombiniertes PSA-PFS für die Sequenz Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid resultierte (455 vs. 296 Tage; p<0,001) (7). Auch in der Studie von Mori et al. war das mediane kombinierte PFS (nicht erreicht vs. 11 Monate; p=0,043) und das mediane kombinierte PSA-PFS (9 vs. 7 Monate; p=0,049) signifikant länger, wenn die Patienten in der Sequenz zu Beginn Abirateron/P erhalten hatten (23 Patienten; 46 Patienten erhielten Enzalutamid in der Erstlinie) (8). Beim OS gab es auch hier keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (8).
 
 
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