Amivantamab | Beiträge ab Seite 2

Aktivierende Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) treten beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) häufig auf. Bei Tumoren mit „klassischen“ EGFR-Mutationen haben sich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) als Erstlinientherapie etabliert. Um primäre und sekundäre Therapieresistenzen zu überwinden, wurden TKI mit verbesserter Wirksamkeit entwickelt. Mit dem Aufkommen neuer Medikamentenklassen, zu denen auch Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) und monoklonale (bispezifische) Antikörper gehören, entwickeln sich die Strategien zur Inhibition der onkogenen Funktion der ErbB-Rezeptorfamilie mit hohem Tempo weiter. Im Gegensatz zu EGFR war HER2 lange Zeit ein schwieriges therapeutisches Ziel, aber ein besseres Verständnis seiner Struktur hat zur Entwicklung neuerer TKI-Generationen geführt. Auch HER3 und HER4 besitzen onkogenes Potenzial und insbesondere für HER3 werden derzeit zielgerichtete Therapie­ansätze entwickelt. Diese wurden in einer Übersichtsarbeit erörtert, die wir im Folgenden zusammenfassen.

Für die Behandlung des Lungenkarzinoms stehen als wichtige Therapiesäulen die Immun-Checkpoint-Therapie, zielgerichtete Therapien und Chemotherapien zur Verfügung, die mit der weiteren Entwicklung von Medikamenten immer wieder der Einordnung bedürfen. In der „Oral Session“ zum Lungenkarzinom wurden beim diesjährigen ASCO Studien zum Stellenwert der Chemotherapie und neue zielgerichtete Strategien vorgestellt.

Je nach ethnischer Zugehörigkeit haben bis zu 50% der Patient:innen mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vom Typ Adenokarzinom eine EGFR (epidermal growth factor receptor)-Mutation. Für die Erstlinien­behandlung im Stadium IV sind in Deutschland 5 EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) zugelassen: Erlotinib, Gefitinib (1. Generation), Afatinib, Dacomitinib (2. Generation) und Osimertinib (3. Generation). Weitere Drittgenerations-TKIs mit Wirksamkeit gegen T790M-Mutationen sind in der Entwicklung. Viertgenerations-TKIs sollen die häufigste EGFR-abhängige Resistenz unter Osimertinib, die C797S-Mutation, überwinden. Die bisherigen EGFR-TKIs sind bei Exon-20-Insertionsmutationen (Ex20ins) kaum wirksam. Hierfür werden spezifische Ex20ins-TKIs entwickelt. Diese Arbeit gibt eine Übersicht über die aktuelle Entwicklung von EGFR-spezifischen TKIs.

Als neue zielgerichtete Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist jetzt ein Antikörper verfügbar, der spezifisch bei Patient:innen mit aktivierenden Exon-20-Insertionen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR-Exon20ins) eingesetzt wird. Diese Patient:innen sprechen auf die bisher verfügbaren Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die auf EGFR-Exon-19- oder -21-Alterationen gerichtet sind, nicht gut an. Um die neue Option nutzen zu können, muss die Biomarkertestung bei NSCLC erweitert werden – am gewebeschonendsten mit einem Next Generation Sequencing und gleich nach Diagnosestellung.

Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) wurden aktualisierte Ergebnisse der Phase-1b-Studie CHRYSALIS-2 (NCT04077463) vorgestellt (1). Die neuen Daten deuten darauf hin, dass die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patientinnen und Patienten mit einem EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zeigt, die bereits mehrfach mit Standardbehandlungen vortherapiert waren. Amivantamab ist ein voll-humaner bispezifischer Antikörper, der gegen Tumoren mit aktivierenden und resistenten Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)-Gens sowie Mutationen und Amplifikationen des mesenchymalen epithelialen Transitionsfaktor (c-MET)-Gens gerichtet ist (1, 2). Lazertinib als ein oraler EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation zielt sowohl auf primär aktivierende EGFR-Mutationen als auch auf die T790M-Resistenzmutation ab (3).

Warum Hirnmetastasen nicht alle gleich zu bewerten sind, welche Vorteile bispezifische Antikörper in der Therapie des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) bieten können, ob KRAS-G12C-Inhibitoren eher in Erst- oder Zweitlinie eingesetzt werden und wie erworbene Resistenzen gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren getriggert werden – das waren u.a. diejenigen, die im Rahmen des virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) zur Sprache kamen.

Die Therapieoptionen für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Exon-20-Insertionsmutation sind begrenzt und die Prognose folglich ungünstig. Im Rahmen des WCLC stellte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, aktuelle Daten zu dem EGFR- und MET-gerichteten bi­spezifischen Antikörper Amivantamab vor, der eine fortgesetzte Wirksamkeit beim fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit dieser Mutation zeigt.