Nierenzellkarzinom | Beiträge ab Seite 7

Seit der Einführung der Kinase-Inhibitoren (TKIs) hat sich die Therapie des metastasierten RCC deutlich verbessert. Allerdings stellen Diagnostik und Therapie des mRCC oftmals eine Herausforderung dar. Laut Prof. Dr. Michael Staehler, Großhadern, ist die Kooperation des behandelnden Urologen und eines onkologischen Radiologen nicht nur bei der Diagnostik, sondern auch in der Beurteilung des Therapieerfolgs essenziell.

Der Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib (Cabometyx^®) ist seit September 2016 in Europa zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach einer antiangiogenen Therapie zugelassen. Cabozantinib erweitert das Behandlungsspektrum an zielgerichtet wirkenden Medikamenten, die in den vergangenen Jahren Eingang in die Behandlung des fortgeschrittenen RCC gefunden und die Prognose der Patienten deutlich verbessert haben.

Aktueller Behandlungsstandard beim unbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) war bislang Sunitinib. Nivolumab konnte bereits in der Indikation der vorbehandelten Patienten mit mRCC in der Studie CheckMate-025 einen deutlichen Benefit gegenüber Everolimus zeigen, erklärte Prof. Dr. Edwin Herrmann, Münster. In CheckMate-214 wurde nun eine Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor gegen Sunitinib bei nicht vorbehandelten Patienten erfolgreich getestet.

Ein „Goldenes Zeitalter der Onkologie“ kündige sich nun mit der Etablierung der Immunonkologie an, sagte Dr. Fouad Namouni, BMS, auf einem Media-Gespräch im Rahmen des ESMO in Madrid. So sei beispielsweise die CheckMate-214-Studie beim unbehandelten fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom soeben gestoppt worden, nachdem der Endpunkt Gesamtüberleben erreicht worden war – „mit einem hochsignifikanten p-Wert von 0,00003 und einer Hazard Ratio von 0,63“.

Gerade wurden die Zwischenergebnisse der Kohorte mit metastasiertem Nierenzellkarzinom aus Studie 111 mit Lenvatinib (Kisplyx^®) in Kombination mit der Anti-PD-1-Therapie Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) bekannt gegeben. Die Ergebnisse zeigen, dass sich mit der Kombination eine bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) von 63% (95%-KI: 44-80) in Woche 24 erreichen ließ, und die Krankheitskontrollrate (disease control rate (DCR), vollständiges Ansprechen (complete response, CR) + partielles Ansprechen (partial response, PR) + stabile Erkrankung (stable disease, SD)), ein sekundärer Endpunkt, bei 96% lag (einschließlich 33% SD (n=10)) (1). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt und Toxizitäten wurden mit supportiven Medikamenten, Dosisunterbrechungen/-reduktionen oder Behandlungsabbrüchen therapiert (1). Diese Ergebnisse wurden in einer mündlichen Präsentation (Abstract Nr. 847O) auf dem ESMO-Kongress 2017 in Madrid, Spanien vorgestellt.

Nach der Eröffnung des Kongresses durch Prof. Dr. Martin Kriegmair startete die DGFIT – schon traditionell – ihr Satellitensymposium. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg, statt. Am Schluss der Vortragsserie wurde der mit 1.000 Euro dotierte wissenschaftliche Clinical Science Award der DGFIT an die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Elfriede Nössner, Helmholtz Zentrum München, Immunoanalytics-Core Facility & Research Group Tissue Control of Immunocytes, für ihre Arbeit mit dem Titel „Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcoma patients“ verliehen. Die Vorträge des Meetings werden im Folgenden kurz dargestellt.

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. in den 90er Jahren war die Förderung von Studien in der Uroonkologie eine Hauptaufgabe. Hierfür werden verschiedene Anstrengungen unternommen, um die Durchführung qualitativ hochwertiger Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So bietet die AUO schon seit vielen Jahren einen Good-Clinical-Practice-Kurs für Prüfärzte und Study Nurses an. Außerdem unterzieht die AUO ihre eingereichten Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung; bei positivem Ergebnis wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studien-Vorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien im AUO-eigenen Newsletter. Die Studien sind auf der AUO-Homepage hinterlegt und werden in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnen Zahlen kann die AUO für künftig neu eingereichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, sodass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen hierbei zielen darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen – auf der Grundlage evidenzbasierter Medizin – einzutreten.

In der letzten Dekade hat sich die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) durch Etablierung der Targeted- und Immuntherapie rasant weiterentwickelt. Seit 2006 wurden insgesamt 9 neue Substanzen (5 Tyrosinkinase-Inhibitoren, 2 mTOR-Inhibitoren, 1 VEGF-Antikörper, 1 Immuncheckpoint-Inhibitor) und eine Kombinationstherapie (TKI/mTOR) zur Behandlung des mRCC zugelassen. Erfreulicherweise kommt es durch den Einsatz dieser „neuen“ Substanzen zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien und zum Teil auch des Gesamt-Überlebens bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil und erhaltener individueller Lebensqualität.

Die Blockade der Wachstumsfaktor-Rezeptoren MET, AXL und VEGF mit dem Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib (Cabometyx^®) hat sich bereits in der Phase-III-Studie METEOR als überlegene Strategie beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) erwiesen. Nun liegen weitere positive Befunde aus Subgruppen-Analysen vor, die den Nutzen der Substanz erhärten.

Die Therapie beim fortgeschrittenen und metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) hat sich in der letzten Dekade enorm weiterentwickelt. Dank einer Reihe neuer Medikamente kann den Patienten heute oft eine Sequenz mehrerer Therapielinien angeboten werden. Eine innovative App fasst jetzt produktneutral das gesamte Wissen von der Diagnostik, über Therapieleitlinien und Nebenwirkungsmanagement bis zur Nachsorge zusammen.

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.

Mit den Checkpoint-Inhibitoren stehen vielversprechende Therapieansätze zur Behandlung verschiedener Tumorerkrankungen mittels Immuntherapie zur Verfügung. Während bei einigen urologischen Tumorerkrankungen bereits umfangreiche Studiendaten zur Verfügung stehen (z.B. Nierenzellkarzinom, Blasenkarzinom) und es inzwischen auch eine erste Zulassung für das Nierenzellkarzinom gibt, ist die Datenlage bei anderen Indikationen (z.B. Prostatakarzinom, Peniskarzinom) noch sehr klein. Um den umfangreichen Forschungsbedarf im Bereich der Uro-Onkologie abzudecken, werden derzeit zahlreiche Studien mit Checkpoint-Inhibitoren durchgeführt und geplant. Die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. unterstützt die Durchführung von Studien mit diesen neuen immuntherapeutischen Präparaten. Die nachstehenden Studien werden derzeit durch die AUO unterstützt.

„Quo vadis Onkologie“ – so lautet das Motto des nächsten Jahrestreffens des Verbandes der Niedergelassen Uro-Onkologen in Deutschland e.V. (IQUO). Der nunmehr 7. IQUO-Kongress findet vom 9. bis 10. Juni 2017 im Maritim proArte Hotel, Friedrichstraße 151, in Berlin statt.

Eine Immuntherapie ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom weniger effektiv, wenn sie zuvor mit Antibiotika behandelt wurden. Das zeigten die auf dem ASCO GU präsentierten Ergebnisse einer retrospektiven Analyse (1). In der Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die Antibiotika erhalten hatten, 2,3 Monate verglichen mit 8,1 Monaten bei Patienten ohne vorherige Antibiotika-Behandlung.

Die frühen Ergebnisse einer Studie könnten den aktuellen Standard bei der Immun-Checkpoint-Therapie – eine fortlaufende Behandlung bis zur Verschlechterung der Krebserkrankung – in Frage stellen: Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die eine PD-1/PD-L1-Immuntherapie frühzeitig aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen hatten, hielt das Ansprechen bei 42% dauerhaft an, sie benötigten mindestens 6 Monate lang keine zusätzliche systemische Therapie (1). Diese Ergebnisse wurden auf dem diesjährigen ASCO GU vorgestellt.

Die „Behandlungslandschaft“ beim klassischen Hodgkin-Lymphom entwickelt sich stetig weiter: Im Oktober hat Nivolumab als erster PD-1-Inhibitor eine positive CHMP-Empfehlung für die Zulassung zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) bei Erwachsenen nach autologer Stammzelltransplantation und Behandlung mit Brentuximab Vedotin erhalten. Wird die Zulassung erteilt, könnte die Immun-Onkologie bald auch in der Therapie des cHL Fuß fassen.

Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sorafenib (Nexavar^®) ist heute nicht nur Standardtherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom, sondern seit 2007 auch die einzige zugelassene systemische Therapie beim hepatozellulären Karzinom (HCC). Seit 2014 besteht eine Zulassung von Sorafenib beim progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinom und schließt damit eine Therapielücke.

Mit verschiedenen Wirksubstanzen konnte ein Überlebensvorteil gegenüber dem mTOR-Inhibitor Everolimus in der Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) gezeigt werden. Hierzu zählt auch die Therapie mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab. Manuela Schmidinger, Wien, legte bei einem BMS-Symposium anlässlich der Jahrestagung der ESMO den Schwerpunkt ihres Vortrags auf den aktuellen Stand der Immuntherapie mit Nivolumab beim mRCC.

Die Erstlinientherapie mit Sunitinib ist ein Standard beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC). Resistenzen gegen den VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) gehen u.a. mit einem Anstieg der MET- und AXL-Expression einher. Cabozantinib ist ein TKI, der sowohl VEGFR als auch MET und AXL inhibiert. Beim ESMO-Kongress in Kopenhagen wurden Studienergebnisse zu der neu zugelassenen Zweitlinienoption präsentiert.