Montag, 14. Oktober 2019
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Überblick zum malignen Melanom

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Das maligne Melanom (schwarzer Hautkrebs) betrifft in erster Linie die Haut, selten tritt es auch am Auge,  der Hirnhaut und an den Schleimhäuten auf. Durch die sehr rasche Bildung von Metastasen ist das maligne Melanom für den Großteil aller Todesfälle durch Hauttumoren verantwortlich. Wichtig ist die Abgrenzung zum hellen Hautkrebs wozu das Basalzellkarzinom und das Plattenepithelkarzinom zählen.

Das Risiko ein malignes Melanom zu entwickeln nimmt seit einigen Jahren zu, 5% der Männer und 4% der Frauen in Deutschland müssen damit rechnen, an diesem bösartigen Hautkrebs zu erkranken. Trotz steigender Inzidenz bleibt die Mortalitätsrate auf einem Level. Als wahrscheinliche Ursache wird hierfür die Einführung des Hautkrebs-Früherkennungsprogramms vermutet.

Bedeutendster Risikofaktor für den schwarzen Hautkrebs ist die UV-Exposition durch Sonne und Solarium, außerdem spielen Sonnenbrände, die individuelle Sonnenempfindlichkeit und eine hohe Anzahl an melanozytären Naevi eine wichtige Rolle. Circa 70% aller malignen Melanome haben eine Mutation im B-RAF-Gen.

Melanome werden klinisch und histologisch unterschieden in:

  • Superfiziell spreitendes Melanom (SSM)
  • Noduläres Melanom (NM)
  • Lentigo maligna Melanom (LMM)
  • Akrolentiginöses Melanom (ALM)

Weiterhin existieren selten vorkommende Typen (5 % aller Melanome), wie das amelanotische Melanom (AMM), das Schleimhaut- und Aderhautmelanom sowie nichtklassifizierbare Mischformen. 

Melanome differenzieren in ihrem klinischen Bild teilweise stark. Die farbliche Vielfalt geht von blau-schwarz über braun-rot, wobei es selten pigmentfreie Veränderungen gibt.  Die Beschaffenheit kann flach, plaqueartig oder knotig sein.

Zur Diagnostik  zählt die Inspektion des gesamten Integumentes einschließlich der Untersuchung der Lymphabflussgebiete und regionären Lymphknoten. Zur Differenzialdiagnose von Pigmentläsionen ist die Auflichtmikroskopie wichtig. Mittels Exzisionsbiopsie lässt sich die Histologie bestimmen und letztlich  die Tumordicke erfassen. Durch die sonographische Organ- und Lymphknotendiagnostik können stadiengerechte Zusatzinformationen gewonnen werden.

Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 93% sind die Heilungschancen hoch, eine sehr hohe Mortalitätsrate besteht im metastasierten Stadium.
Metastasen bilden sich hauptsächlich innerhalb des regionäre Lymphabfluß-Gebiets. Eine hämatogene Metastasierung tritt in der Regel erst später auf und kann Lunge, Leber, Herz, Gehirn, Haut oder Knochen betreffen.

Aktuelle Fachinformationen und aktuelle Studienergebnisse zum malignen Melanom finden Sie auf journalonko.de

Bei der Therapie von Patienten mit einem resektablen/metastasierten malignen Melanom markierte die Zulassung des BRAF-V600-Inhibitors Vemurafenib im Jahr 2012 einen Durchbruch. Für den zweiten BRAF-V600-Inhibitors Dabrafenib erfolgte im September 2013 die europäische Zulassung. Die BRAF-V600-Inhibitoren zeigten beispiellos hohe Ansprechraten und wirkten innerhalb von wenigen Wochen (http://www.journalonko.de/aktuellview.php?id=2820). Das BRAF-Gen ("proto-oncogene B-Raf" oder "v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1") kodiert für das Protein Serin/Threonin-Protein Kinase B-Raf. Dieses spielt eine Rolle bei der Regulation des MAPK/ERK-Signalwegs und beeinflusst Zellteilung und Differenzierung. Mutationen im BRAF-Gen können diesen Signalweg dauerhaft aktivieren.

Ein Problem der BRAF-Inhibitoren ist allerdings die Resistenzbildung, die oftmals nach Monaten auftritt. In zwei Drittel der Fälle kommt es dabei zur Reaktivierung des MEK-Kinasewegs.

Eine Inhibition des MEK-Signalwegs mit dem MEK-Inhibitor Trametinib, der im Mai 2013 eine FDA-Zulassung für nicht mit BRAF-Inhibitor-vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom bei Nachweis von BRAF-V600E/K-Mutation erhielt, lieferte keine überzeugenden Ansprechraten nach Vorbehandlung mit BRAF-Inhibitor. Wirkungsvoller ist Kombination von Dabrafenib und Trametinib, wodurch sich die mediane Dauer des Ansprechens von 5,6 Monaten unter Dabrafenib auf 10,5 Monate unter der Kombination erhöht.

Die derzeit sehr viel mehr versprechende Schiene in der Therapie des nicht resektablen/metastasierten malignen Melanoms ist die gezielte Immuntherapie.

Mit dem Wirkstoff Ipilimumab  erfolgt eine Blockade von CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) wodurch sich bei Patienten mit BRAF-Wildtyp und bei Patienten, die eine BRAF- oder NRAS-Mutation mit niedriger Tumorlast aufweisen, eine Langzeitwirkung zeigt. Allerdings haben aktuellste Daten einer Studie zur First-Line-Therapie des fortgeschrittenen Melanoms neue Erkenntnisse hervorgebracht.

Die randomisierte, pivotale Phase-III-Studie KEYNOTE-006 hat den PD1-Inhibitor Pembrolizumab mit Ipilimumab als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verglichen. Die Studie wird aufgrund der Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committee vorzeitig beendet: Unter Pembrolizumab ergaben sich statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserungen hinsichtlich Gesamtüberleben und progressionsfreiem Überleben im Vergleich zu Ipilimumab (1).

Für den PD1-Inhibitor Nivolumab hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA Anfang des Jahres die Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit unresektablem oder metastasiertem Melanom und Progress unter Ipilimumab und BRAF-Inhibitor (bei BRAF V600-Mutation) erteilt. Für Deutschland wird ebenfalls noch in diesem Jahr  die Zulassung erwartet. Nivolumab ist der einzige PD-1-blockierende Antikörper, der in einer pivotalen Phase-3-Studie (CheckMate -037) eine Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Melanom gezeigt hat, die zuvor mit Ipilimumab und, wenn BRAF-Mutation-positiv, einem BRAF-Inhibitor behandelt worden waren und darunter einen Progress erfahren hatten.

Literatur:

1. http://www.journalonko.de/newsview.php?id=8140

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    44:57

    Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Kiel 
    Melanom: Update vom ESMO 2018