Sarkome | Beiträge ab Seite 3

Knochen- und Weichgewebssarkome sind maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die vergleichsweise selten sind und überwiegend dem Stütz- und Bindegewebe entstammen. Sarkome sind für ca. 15% der pädiatrischen und 1% der adulten Krebserkrankungen verantwortlich. Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Sarkomen treten lokale Rezidive oder Metastasen auf und etwa ein Drittel verstirbt innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung. Die Heterogenität und Diversität somatischer Veränderungen bei Sarkomen stellt generell eine Herausforderung für Nachweisverfahren dar. Da die Liquid Biopsy ein wichtiger Schritt bei der personalisierten Therapie von Tumoren am Bewegungsapparat ist, werden in diesem Beitrag das analytische Potenzial von Liquid Biopsies bei Sarkomen sowie klinische Ansätze in Diagnostik und Therapie erörtert.

Angiosarkome stellen aggressive, maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs dar, welche mit einem Anteil von 2% zu den Weichteilsarkomen gezählt werden (1). Trotz der häufigen Lokalisation im Kopf-Hals-Bereich, der Mamma und an den Extremitäten können Angiosarkome an jeder Körperstelle auftreten (2). Eine Klassifizierung der Angio-sarkome in verschiedene Subgruppen bedingt ein breites klinisches, sowie histopathologisches Spektrum (3, 4). Therapieerfolge sind aufgrund der inter- und intratumoralen Heterogenität der Angiosarkome beschränkt. Nach aktuellem Forschungsstand liegen somit keine evidenzbasierten Therapieempfehlungen für die Behandlung von Angiosarkomen vor, radikale R0-Resektion und adjuvante Strahlentherapie stellen die Standardtherapie dar (5). Die Tendenz zum Tumorrezidiv und zur Metastasierung limitieren jedoch langfristige Therapieerfolge (6).

Knochensarkome weisen eine Häufigkeit von 0,2% aller malignen Tumoren auf und gehören damit zu den seltenen Erkrankungen (1). Das Osteosarkom zählt mit ca. 200 Fällen pro Jahr in Deutschland zu den häufigsten Knochentumoren, gefolgt von den Chondrosarkomen und Ewing-Sarkomen. Trotz zunehmender moderner Prothesen, die beispielsweise durch eine Modifikation der Oberflächenbeschaffenheit der bakteriellen Biofilmbildung entgegenwirken (2), besteht immer noch ein lebenslanges Infektionsrisiko. Daher haben biologische Rekonstruktionen bei Knochentumoren immer noch einen hohen Stellenwert. Im Folgenden sollen an verschiedenen Operationsmethoden und Patientenfällen die Möglichkeiten der biologischen und Extremitäten-erhaltenden Rekonstruktionen bei Knochentumoren/Sarkomen beschrieben werden. Bei den Rekonstruktionen werden meistens als Autograft vaskularisierte Fibula und vaskularisierter Beckenkamm verwendet. Speziell bei Osteosarkomen im Bereich des proximalen Kniegelenks und am proximalen Humerus werden respektive Borggreve-Umkehrplastiken (3) und die Operationstechnik nach W. W. Winkelmann (Clavicula pro Humero) (4) eingesetzt.

 

Knochen- und Weichgewebssarkome sind seltene, maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die überwiegend dem Stütz- und Bindegewebe entstammen. Etwa 50% der Patienten mit Sarkomen erfahren ein lokales Tumorrezidiv oder Metastasen und ca. 30% der Patienten versterben innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung. Diagnostische und therapeutische Entscheidung basieren zunehmend auf molekulargenetischen Untersuchungen des jeweiligen ­Tumors. Sarkome umfassen eine Vielzahl an histologischen Subtypen und zeigen auf molekularer Ebene eine hohe Diversität. Durch Apoptose und Nekrose von Zellen gelangt freie, fragmentierte DNA (cfDNA) in die periphere Zirkulation. Ein Bruchteil davon stammt aus Tumorzellen und besteht aus tumorspezifischer DNA (ctDNA), die im Sinne einer Liquid Biopsy für die genomische Analyse von Sarkomen verwendet werden kann. Die Heterogenität und Diversität somatischer Veränderungen bei Sarkomen stellt jedoch eine Herausforderung für Nachweisverfahren dar. Wir stellen in dieser Übersicht daher das analytische Potenzial von Liquid Biopsies bei Sarkomen dar mit besonderem Fokus auf die technologischen Herausforderungen an die Analyseverfahren und klinische Ansätze in Diagnostik und Therapie.

Im Sinne einer individualisierten Therapie und bei steigenden Patientenansprüchen rückt in der Therapie der Weichgewebssarkome zunehmend der Erhalt bzw. die Wiederherstellung von Funktion in den Fokus. Die rekonstruktive Mikrochirurgie bietet zahlreiche Ansätze, genau dies zu tun. Der vorliegende Artikel möchte daher grundlegende Techniken darlegen und anhand von Beispielen ihre Anwendung illustrieren.

Wundkomplikationen nach Resektionen von Weichteilsarkomen stellen eine häufige und wichtige chirurgische Komplikation dar. Im folgenden Artikel diskutieren wir die Relevanz von Wundkomplikationen und gehen ­hierbei auf eigene Studien zum Einfluss auf die onkologische Prognose ein. Aufbauend hierauf werden Strategien bezüglich der Reduktion von Wundkomplikationen diskutiert.

Die Reaktivierung von Telomerase ist ein Schlüsselmechanismus für das unbegrenzte Wachstum von Krebszellen. Auch beim Mesotheliom wird Telomerase angeschaltet, weil ihr Hauptbestandteil TERT im Übermaß produziert wird. Dabei waren die Mechanismen der Re-Aktivierung des dafür zuständigen TERT-Gens bisher weitgehend unklar. ForscherInnen der MedUni Wien konnten nun zeigen, dass in einer besonders aggressiven und genetisch eigenständigen Subgruppe von Mesotheliomen eine aktivierende Punktmutation im Promoter des TERT-Gens vorliegt. Der Promoter ist jene Region, die die Ablesung eines Gens reguliert, selbst aber kein Protein kodiert. Die im amerikanischen Top-Journal Clinical Cancer Research publizierte Arbeit hat prognostische Relevanz und entwickelt auch neue gezielte Therapiestrategien für die betroffenen PatientInnen.

Die Deutsche Krebshilfe stellt dem Team der Cooperativen Ewing Sarkom Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Uta Dirksen, Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen (UDE), stellv. Direktorin der Kinderklinik III am Westdeutschen Tumorzentrum des Universitätsklinikums Essen, für die Studie iEUROEWING 4,1 Millionen Euro zur Verfügung.  

Die Kombination aus Resektion im Gesunden und Strahlentherapie stellt die Standardtherapie lokalisierter Weichteilsarkome (WTS) dar. Hochrisiko-WTS haben trotz optimaler Lokaltherapie ein hohes Potential für Lokalrezidive und insbesondere für Fernmetastasen, sodass sich die Frage nach zusätzlichen Therapiemodalitäten stellt. Betroffen sind v.a. große Tumoren (> 5 cm), welche tief gelegen sind und einen hohen Malignitätsgrad aufweisen. Neoadjuvante (vor Lokaltherapie) und adjuvante (nach Lokaltherapie) Systemtherapien wurden hinsichtlich der Verbesserung der Lokalkontrolle, Reduktion von Fernmetastasen und des Gesamtüberlebens geprüft. Der Stellenwert sog. perioperativer Systemtherapien wird im folgenden Artikel diskutiert.

Osteosarkome zählen zu den häufigsten primären Knochentumoren bei jungen Menschen. Obwohl sie meist heilbar sind, bleiben sie aufgrund der Komplexität und Intensität der Behandlung und ihrer Langzeitmorbidität sowie des erheblichen Anteils der Patienten, bei denen die Behandlung nicht erfolgreich ist, eine bedeutende therapeutische Herausforderung (1). Die derzeit angewendeten Therapieprotokolle basieren auf den Ergebnissen der Studien EURAMOS-1 und EURO-B.O.S.S. (2, 3).

Sarkome sind eine histologisch sehr heterogene Gruppe, weshalb ihre Behandlung eine besondere Herausforderung darstellt. Ein multidisziplinärer Behandlungsansatz in ausgewiesenen Zentren ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg. Die Therapiemöglichkeiten bestehen aus einer Kombination aus Resektion, Chemotherapie und Strahlentherapie, womit die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert werden konnte. Die Therapieansätze unterscheiden sich in Abhängigkeit von der individuellen Risikoeinschätzung anhand von Histologie, Malignitätsgrad, Lokalisation des Tumors und Alter des Patienten. Der Einsatz neuer Medikamente und neuer Techniken der Strahlentherapie wie z.B. der Partikeltherapie zielen neben der Verbesserung der Tumorkontrolle auch auf eine Senkung der therapiebedingten Spätfolgen ab. In diesem Artikel wird eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Therapieempfehlungen für Low-grade- und High-grade-Sarkome präsentiert.

Mit der Kombination Olaratumab/Doxorubicin steht seit rund 2 Jahren eine neue Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen, nicht mehr kurativ zu behandelnden Weichgewebesarkomen zur Verfügung, mit der eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) gelang. Kürzlich wurde dieses Regime wegen des ausgeprägten klinischen Benefits in die Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) aufgenommen.

Das Osteosarkom stellt den häufigsten primären malignen Knochentumor im Kindes- bzw. Jugendalter dar und manifestiert sich am häufigsten an den Metaphysen langer Röhrenknochen, deren Befall sich klinisch meist durch lokale Symptome äußert. Eine weitere Inzidenz-Häufung zeigt sich im fortgeschrittenen Lebensalter, d.h. es liegt eine bimodale Altersverteilung vor. Eine Metastasierung besteht zum Diagnosezeitpunkt bereits bei ca. einem Fünftel der Patienten und betrifft am häufigsten die Lunge. Die Überlebensrate von Patienten mit High-grade-Osteosarkom hat sich seit der Einführung der zusätzlichen systemischen Chemotherapie trotz verschiedenster Versuche der Dosisintensivierung und Kombinationstherapie kaum verändert, sodass die bereits seit den 1970er Jahren als beim Osteosarkom wirksam bekannten Substanzen in der Dreifachkombination als MAP-Chemotherapie (Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin) die am häufigsten verabreichte Kombination darstellt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze und Substanzen ist daher nicht nur dringend zur Verbesserung der Prognose in der Erstlinientherapie, sondern auch für die Behandlung in weiteren Therapielinien und bei Patienten mit nicht resektablen Metastasen vonnöten.

Maligne Metastasen sind die häufigsten Tumorbefunde des Knochens. Die Frage, wie Knochenmetastasen korrekt versorgt werden, stellt sich bei fortschreitender Alterung der Bevölkerung und der damit einhergehenden Prävalenzsteigerung von Tumorerkrankungen immer häufiger. Die möglichen Therapieoptionen reichen von der konservativen Therapie über minimal-invasive Verfahren, wie z.B. die Radiofrequenzablation, bis hin zu offenen Resektionstechniken und Stabilisierungsverfahren. Die Indikationsstellung sollte dabei stets dem individuellen Zustand sowie den Wünschen und Bedürfnissen des Patienten gerecht werden. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen wissenschaftlichen Stand der chirurgischen Knochenmetastasentherapie und informiert über die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten.

Die Strahlentherapie ist neben der Chemotherapie und der Operation eine tragende Säule in der Therapie onkologischer Erkrankungen. Die in der onkologischen Therapie üblichen Dosis-Konzepte zielen darauf ab, vor allem das klonogene Zellüberleben, also die Zellproliferation von Tumorzellen, zu eliminieren, die zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen steht im Vordergrund. In der Therapie benigner Erkrankungen erklärt sich die Wirkung der Strahlentherapie durch eine Beeinflussung biologischer Prozesse wie Hemmung der Proliferation, Differenzierung und Entzündungsmediation. Die hierbei verwendeten Dosierungen unterscheiden sich dementsprechend grundlegend zur onkologischen Therapie. Die Strahlentherapie findet in einer Reihe gutartiger Erkrankungen eine breitgefächerte Anwendung. Diese beschränkt sich nicht nur auf benigne Tumoren wie Meningeome, Neurinome (Akustikusneurinome) oder Hypophysenadenome, sondern sie kann beispielsweise auch erfolgreich zur Proliferationshemmung von Fibroblasten wie etwa zur Prophylaxe von Keloiden (überschießend wachsende Fibroblasten z.B. bei gestörter Wundheilung), zur Behandlung des M. Dupuytren (Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenfläche) oder M. Ledderhose (hier ist das Bindegewebe der Füße betroffen) angewendet werden. Im Bereich des Bewegungsapparats und ossärer Veränderungen im weiteren Sinne findet die als „Röntgenreizbestrahlung“ bekannte Strahlentherapie verschiedener degenerativer und entzündlicher Prozesse eine breitgefächerte Anwendung. Typische häufige Beispiele sind die Epicondylopathia humeri, Kalkaneodynie (plantarer Fersensporn) und Achillodynie (dorsaler Fersensporn) sowie die Arthrosis deformans kleiner und großer Gelenke. Eine für den Strahlentherapeuten häufige Indikation ist auch die Prophylaxe heterotoper Ossifikationen vor allem im Bereich der Hüfte. Der folgende Übersichtsartikel gibt einen Einblick in diese Anwendungen.

Primär maligne Knochen- und Weichteiltumoren, die eine scheinbare Randerscheinung der Orthopädie bilden, sind außerordentlich selten. Für die Bundesrepublik Deutschland rechnet man mit ca. 600 Neuerkrankungen eines malignen Knochentumors, dem gegenüber steht eine Zahl von ca. 4.000 Weichgewebssarkomen pro Jahr sowie eine Vielzahl von benignen Knochentumoren oder tumorähnlichen Läsionen, die oft als Zufallsbefund entdeckt werden, ohne dass sie einer speziellen Therapie bedürfen. Unsicherheit des behandelnden Arztes in der klinischen und bildgebenden Diagnostik führen hier nicht selten zu operativen Eingriffen, die oft gar nicht notwendig wären. Auch häufig wiederholte Kontrollen mittels MRT oder Computertomographie treiben die Gesundheitskosten oft unnötig in die Höhe.

Unter den malignen Knochentumoren ist das Ewing-Sarkom die zweithäufigste, bösartige Erkrankung in der pädiatrischen Onkologie. Zusammen mit dem Osteosarkom machen die Ewing-Tumoren 4-5% aller malignen Erkrankungen bis zum 15. Lebensalter aus (Abb. 1). Bei Kindern und jungen Erwachsenen repräsentieren die Ewing-Tumoren 10-15% aller primären, malignen Knochentumoren (1). Die Bezeichnung geht auf James Ewing zurück (1866-1943), einen amerikanischen Pathologen, der 1921 die erste Fallserie veröffentlichte (2). Die Ewing-Tumoren stellen molekular eine einheitliche Gruppe maligner, klein-blau-rundzelliger Tumoren dar. Dazu gehören das klassische Ewing-Sarkom (ohne Nachweis neuronaler Differenzierung), die atypischen Ewing-Tumoren mit dem Nachweis eines neuronalen Markers und die peripheren malignen primitiven, neuroektodermalen Tumoren mit 2 oder mehr neuronalen Markern. Ewing-Tumoren der Thoraxwand werden als Askin-Tumoren bezeichnet. Ewing-Sarkome sind gewöhnlich knöchernen Ursprungs, können jedoch in bis zu 30% auch von den Weichteilen ausgehen (extraossäres Ewing-Sarkom) (3). Bis vor 40 Jahren sind über 90% aller an einem Ewing-Tumor Erkrankten letztendlich  an den Folgen der systemischen Metastasierung verstorben. Erst die Einführung komplexer Chemotherapie-Protokolle in Verbindung mit einer adäquaten Lokaltherapie konnte die Prognose in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessern.