Sarkome | Beiträge ab Seite 3

Die Deutsche Krebshilfe stellt dem Team der Cooperativen Ewing Sarkom Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Uta Dirksen, Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen (UDE), stellv. Direktorin der Kinderklinik III am Westdeutschen Tumorzentrum des Universitätsklinikums Essen, für die Studie iEUROEWING 4,1 Millionen Euro zur Verfügung.  

Die Kombination aus Resektion im Gesunden und Strahlentherapie stellt die Standardtherapie lokalisierter Weichteilsarkome (WTS) dar. Hochrisiko-WTS haben trotz optimaler Lokaltherapie ein hohes Potential für Lokalrezidive und insbesondere für Fernmetastasen, sodass sich die Frage nach zusätzlichen Therapiemodalitäten stellt. Betroffen sind v.a. große Tumoren (> 5 cm), welche tief gelegen sind und einen hohen Malignitätsgrad aufweisen. Neoadjuvante (vor Lokaltherapie) und adjuvante (nach Lokaltherapie) Systemtherapien wurden hinsichtlich der Verbesserung der Lokalkontrolle, Reduktion von Fernmetastasen und des Gesamtüberlebens geprüft. Der Stellenwert sog. perioperativer Systemtherapien wird im folgenden Artikel diskutiert.

Osteosarkome zählen zu den häufigsten primären Knochentumoren bei jungen Menschen. Obwohl sie meist heilbar sind, bleiben sie aufgrund der Komplexität und Intensität der Behandlung und ihrer Langzeitmorbidität sowie des erheblichen Anteils der Patienten, bei denen die Behandlung nicht erfolgreich ist, eine bedeutende therapeutische Herausforderung (1). Die derzeit angewendeten Therapieprotokolle basieren auf den Ergebnissen der Studien EURAMOS-1 und EURO-B.O.S.S. (2, 3).

Sarkome sind eine histologisch sehr heterogene Gruppe, weshalb ihre Behandlung eine besondere Herausforderung darstellt. Ein multidisziplinärer Behandlungsansatz in ausgewiesenen Zentren ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg. Die Therapiemöglichkeiten bestehen aus einer Kombination aus Resektion, Chemotherapie und Strahlentherapie, womit die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert werden konnte. Die Therapieansätze unterscheiden sich in Abhängigkeit von der individuellen Risikoeinschätzung anhand von Histologie, Malignitätsgrad, Lokalisation des Tumors und Alter des Patienten. Der Einsatz neuer Medikamente und neuer Techniken der Strahlentherapie wie z.B. der Partikeltherapie zielen neben der Verbesserung der Tumorkontrolle auch auf eine Senkung der therapiebedingten Spätfolgen ab. In diesem Artikel wird eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Therapieempfehlungen für Low-grade- und High-grade-Sarkome präsentiert.

Mit der Kombination Olaratumab/Doxorubicin steht seit rund 2 Jahren eine neue Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen, nicht mehr kurativ zu behandelnden Weichgewebesarkomen zur Verfügung, mit der eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) gelang. Kürzlich wurde dieses Regime wegen des ausgeprägten klinischen Benefits in die Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) aufgenommen.

Das Osteosarkom stellt den häufigsten primären malignen Knochentumor im Kindes- bzw. Jugendalter dar und manifestiert sich am häufigsten an den Metaphysen langer Röhrenknochen, deren Befall sich klinisch meist durch lokale Symptome äußert. Eine weitere Inzidenz-Häufung zeigt sich im fortgeschrittenen Lebensalter, d.h. es liegt eine bimodale Altersverteilung vor. Eine Metastasierung besteht zum Diagnosezeitpunkt bereits bei ca. einem Fünftel der Patienten und betrifft am häufigsten die Lunge. Die Überlebensrate von Patienten mit High-grade-Osteosarkom hat sich seit der Einführung der zusätzlichen systemischen Chemotherapie trotz verschiedenster Versuche der Dosisintensivierung und Kombinationstherapie kaum verändert, sodass die bereits seit den 1970er Jahren als beim Osteosarkom wirksam bekannten Substanzen in der Dreifachkombination als MAP-Chemotherapie (Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin) die am häufigsten verabreichte Kombination darstellt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze und Substanzen ist daher nicht nur dringend zur Verbesserung der Prognose in der Erstlinientherapie, sondern auch für die Behandlung in weiteren Therapielinien und bei Patienten mit nicht resektablen Metastasen vonnöten.

Maligne Metastasen sind die häufigsten Tumorbefunde des Knochens. Die Frage, wie Knochenmetastasen korrekt versorgt werden, stellt sich bei fortschreitender Alterung der Bevölkerung und der damit einhergehenden Prävalenzsteigerung von Tumorerkrankungen immer häufiger. Die möglichen Therapieoptionen reichen von der konservativen Therapie über minimal-invasive Verfahren, wie z.B. die Radiofrequenzablation, bis hin zu offenen Resektionstechniken und Stabilisierungsverfahren. Die Indikationsstellung sollte dabei stets dem individuellen Zustand sowie den Wünschen und Bedürfnissen des Patienten gerecht werden. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen wissenschaftlichen Stand der chirurgischen Knochenmetastasentherapie und informiert über die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten.

Die Strahlentherapie ist neben der Chemotherapie und der Operation eine tragende Säule in der Therapie onkologischer Erkrankungen. Die in der onkologischen Therapie üblichen Dosis-Konzepte zielen darauf ab, vor allem das klonogene Zellüberleben, also die Zellproliferation von Tumorzellen, zu eliminieren, die zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen steht im Vordergrund. In der Therapie benigner Erkrankungen erklärt sich die Wirkung der Strahlentherapie durch eine Beeinflussung biologischer Prozesse wie Hemmung der Proliferation, Differenzierung und Entzündungsmediation. Die hierbei verwendeten Dosierungen unterscheiden sich dementsprechend grundlegend zur onkologischen Therapie. Die Strahlentherapie findet in einer Reihe gutartiger Erkrankungen eine breitgefächerte Anwendung. Diese beschränkt sich nicht nur auf benigne Tumoren wie Meningeome, Neurinome (Akustikusneurinome) oder Hypophysenadenome, sondern sie kann beispielsweise auch erfolgreich zur Proliferationshemmung von Fibroblasten wie etwa zur Prophylaxe von Keloiden (überschießend wachsende Fibroblasten z.B. bei gestörter Wundheilung), zur Behandlung des M. Dupuytren (Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenfläche) oder M. Ledderhose (hier ist das Bindegewebe der Füße betroffen) angewendet werden. Im Bereich des Bewegungsapparats und ossärer Veränderungen im weiteren Sinne findet die als „Röntgenreizbestrahlung“ bekannte Strahlentherapie verschiedener degenerativer und entzündlicher Prozesse eine breitgefächerte Anwendung. Typische häufige Beispiele sind die Epicondylopathia humeri, Kalkaneodynie (plantarer Fersensporn) und Achillodynie (dorsaler Fersensporn) sowie die Arthrosis deformans kleiner und großer Gelenke. Eine für den Strahlentherapeuten häufige Indikation ist auch die Prophylaxe heterotoper Ossifikationen vor allem im Bereich der Hüfte. Der folgende Übersichtsartikel gibt einen Einblick in diese Anwendungen.

Primär maligne Knochen- und Weichteiltumoren, die eine scheinbare Randerscheinung der Orthopädie bilden, sind außerordentlich selten. Für die Bundesrepublik Deutschland rechnet man mit ca. 600 Neuerkrankungen eines malignen Knochentumors, dem gegenüber steht eine Zahl von ca. 4.000 Weichgewebssarkomen pro Jahr sowie eine Vielzahl von benignen Knochentumoren oder tumorähnlichen Läsionen, die oft als Zufallsbefund entdeckt werden, ohne dass sie einer speziellen Therapie bedürfen. Unsicherheit des behandelnden Arztes in der klinischen und bildgebenden Diagnostik führen hier nicht selten zu operativen Eingriffen, die oft gar nicht notwendig wären. Auch häufig wiederholte Kontrollen mittels MRT oder Computertomographie treiben die Gesundheitskosten oft unnötig in die Höhe.

Unter den malignen Knochentumoren ist das Ewing-Sarkom die zweithäufigste, bösartige Erkrankung in der pädiatrischen Onkologie. Zusammen mit dem Osteosarkom machen die Ewing-Tumoren 4-5% aller malignen Erkrankungen bis zum 15. Lebensalter aus (Abb. 1). Bei Kindern und jungen Erwachsenen repräsentieren die Ewing-Tumoren 10-15% aller primären, malignen Knochentumoren (1). Die Bezeichnung geht auf James Ewing zurück (1866-1943), einen amerikanischen Pathologen, der 1921 die erste Fallserie veröffentlichte (2). Die Ewing-Tumoren stellen molekular eine einheitliche Gruppe maligner, klein-blau-rundzelliger Tumoren dar. Dazu gehören das klassische Ewing-Sarkom (ohne Nachweis neuronaler Differenzierung), die atypischen Ewing-Tumoren mit dem Nachweis eines neuronalen Markers und die peripheren malignen primitiven, neuroektodermalen Tumoren mit 2 oder mehr neuronalen Markern. Ewing-Tumoren der Thoraxwand werden als Askin-Tumoren bezeichnet. Ewing-Sarkome sind gewöhnlich knöchernen Ursprungs, können jedoch in bis zu 30% auch von den Weichteilen ausgehen (extraossäres Ewing-Sarkom) (3). Bis vor 40 Jahren sind über 90% aller an einem Ewing-Tumor Erkrankten letztendlich  an den Folgen der systemischen Metastasierung verstorben. Erst die Einführung komplexer Chemotherapie-Protokolle in Verbindung mit einer adäquaten Lokaltherapie konnte die Prognose in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessern.

Weichgewebesarkome sind mit 1% aller malignen Erkrankungen seltene Tumore des mesenchymalen Gewebes, deren Therapie bisher auf wenige zugelassene, wirksame Medikamente wie Doxorubicin oder Ifosfamid beschränkt blieb. Zahlreiche klinische Studien und neue Substanzentwicklungen wie Trabectedin, Olaratumab oder Eribulin haben jedoch das therapeutische Spektrum in der Behandlung von Patienten mit metastasierten Weichgewebesarkomen in jüngster Vergangenheit bereichert und sollen in der folgenden Übersicht dargestellt werden.

Das Osteosarkom wird zu den seltenen Erkrankungen gerechnet, ist jedoch der häufigste maligne Knochentumor im Kindes- und Jugendalter. Frau Prof. Dr. Uta Dirksen vom Sarkomzentrum am Universitätsklinikum Essen sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Diagnose, Therapiestandards sowie neue Therapieansätze und Strategien.

Bei 70-80% aller Mesotheliom-Patienten findet sich in der Anamnese ein beruflicher Kontakt mit Asbest. Dies ist auch beim Pleuramesotheliom der Fall. Prof. Dr. Bernward Passlick, Ärztlicher Direktor der Klinik für Thoraxchirurgie am Universitätsklinikum Freiburg, beantwortete im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE Fragen zu Diagnostik, Staging und den operativen Therapiemöglichkeiten.

Seit November 2016 steht Patienten mit fortgeschrittenem Weichgewebesarkom der monoklonale Antikörper Olaratumab zur Verfügung. Die Zulassung in Kombination mit Doxorubicin basiert auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie JGDG, die ein 26,5-monatiges Gesamtüberleben unter Olaratumab (vs. 14,7 Monate in der Kontrollgruppe) zeigen.

„Fortgeschrittene Weichgewebesarkome sind seltene Tumorerkrankungen, die schwierig zu behandeln sind“, sagte Prof. Dr. Peter Reichhardt, Berlin. Bisherige Versuche, das Gesamtüberleben (OS) bei Weichteilsarkomen mit Kombinationstherapien zu verlängern, blieben erfolglos – bis jetzt. Die Daten zu dem Anti-PDGFRa-Antikörper Olaratumab sind vielversprechend. „Ein signifikanter Vorteil von etwa 11 Monaten im OS unter der Kombination von Olaratumab und Doxorubicin im Vergleich zu Doxorubicin allein – das war überraschend“, sagte Reichhardt.

Osteosarkome sind typische Krebserkrankungen des Jugend- und jungen Erwachsenenalters, die in der Regel eine Extremität betreffen. Aufgrund des hohen Risikos einer (pulmonalen) Dissemination schließt der kurative Therapieansatz sowohl lokale wie systemische Elemente ein, letztere in Form einer Mehrmittel-Chemotherapie. Die Kombination aus Hochdosis-Methotrexat, Adriamycin (Doxorubicin) und Cisplatin (MAP) gilt als ein möglicher Therapiestandard. Im Laufe der letzten Jahrzehnte haben Fortschritte der Bildgebung und der chirurgischen Rekonstruktionstechniken zum immer weiter zunehmenden Einsatz extremitätenerhaltender Operationen selbst bei jungen Patienten geführt. Im Vergleich hierzu gab es trotz mehrerer erfolgreich abgeschlossener, multizentrischer prospektiver Studien kaum Änderungen der systemischen Therapie. Die Heilungsrate stagniert bei etwa 60%. Weitere Zugewinne sind wahrscheinlich vor allem mit Hilfe eines besseren Verständnisses der Tumorbiologie zu erwarten.

Die Zahl zugelassener Therapieoptionen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen ist nach wie vor limitiert. Pazopanib (Votrient^®) ist eine von nur zwei zugelassenen Optionen für die Zweitlinientherapie dieser Tumoren (1). Für nicht-adipozytische Weichteilsarkome ist Pazopanib die einzige Substanz, die von der European Society for Medical Oncology (ESMO) mit dem Evidenzgrad I, B empfohlen wird (2).