Olaparib | Beiträge ab Seite 4

Mit dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wird jedes Jahr die Kongresssaison für urologische Entitäten eröffnet. Bei dem, in diesem Jahr als Hybrid-Veranstaltung, durchgeführten Kongress werden in den „Oral Sessions“ alljährlich wichtige Ergebnisse aus klinischen Studien präsentiert. Hier eine Auswahl zu immuntherapeutischen und PARP-gerichteten Therapien beim Nierenzell- und Prostatakarzinom.

Die molekularpathologische Analyse urologischer Tumoren hat in den letzten wenigen Jahren Einzug in die diagnostische und klinische Routine gefunden. Relevant sind dabei besonders die Therapie-prädiktiven Untersuchungen des Prostatakarzinoms (PCA) und des Urothelkarzinoms der ableitenden Harnwege (UC). Neben klassischen Markern wie der immunhistochemischen PD-L1-Expressionsanalyse vor Erstlinientherapie des fortgeschrittenen UC sind inzwischen Sequenzanalysen auf DNA-Ebene zur BRCA1/2-Mutationsanalyse vor Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor-Therapie des PCA verpflichtend. Weitere Marker stehen vor der klinischen Einführung oder sind zur Therapieplanung individueller Konzepte fortgeschrittener urologischer Tumoren sinnvoll. Der vorliegende Artikel beschränkt sich aus Gründen des Umfangs auf Therapie-prädiktive Marker bei PCA und UC.

In einer Phase-II-Studie mit Docetaxel-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) hatte Olaparib, ein Inhibitor der Poly(Adenosindiphosphat–Ribose)-Polymerase (PARP), zusätzlich zu Abirateronacetat plus Prednison (AAP) das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) gegenüber Placebo-AAP verbessern können. Eine Phase-III-Studie bestätigt jetzt die Effektivität dieser Kombination in der Erstlinientherapie des mCRPC (1).

 

Lange Zeit war die einzige systemtherapeutische Option beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) die Chemotherapie – sowohl in der kurativen als auch der metastasierten Situation. Dies hat sich in letzter Zeit entscheidend geändert, die neuen zielgerichteten biologischen Therapieansätze haben zu einem Paradigmenwechsel geführt. Zu nennen sind hier die Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs), die im metastasierten Setting bereits ein Standard in der ersten Therapielinie sind und deren Zulassung in der neoadjuvanten Situation unmittelbar bevorsteht. Für die BRCA-Keimbahn-mutierten Patientinnen stehen mit den PARP-Inhibitoren ebenfalls sowohl in der metastasierten als auch kurativen Situation Alternativen zur Chemotherapie zur Verfügung. Aus der Gruppe der Antibody-Drug-Conjugates (ADCs) hat sich Sacituzumab Govitecan bei vorbehandelten metastasierten Patientinnen als der Chemotherapie überlegen gezeigt. Zukünftige Ansätze beinhalten neben der Entwicklung neuer Substanzen auch die Kombination zielgerichteter Medikamente.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PCA) ist eines der Karzinome mit der höchsten Mortalität. Die kurative Resektion und die adjuvante Chemotherapie stellen den derzeitigen Behandlungsstandard dar. Trotz erheblicher Verbesserungen bei der chirurgischen Behandlung und der intensivierten adjuvanten Behandlung mit wirksameren Therapieschemata in den letzten Jahren haben selbst eindeutig resezierbare Pankreaskarzinome immer noch eine ungünstige Prognose mit einem hohen Rückfallrisiko. In diesem Artikel geben wir eine kurze Übersicht über Neuerungen für den klinischen Alltag.

Auf dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) 2022 wurden erstmals Daten der Studie MAGNITUDE mit dem PARP-Inhibitor Niraparib und Abirateron + Prednison* (AAP) bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom vorgestellt (1). In dieser ersten Interimsanalyse zeigte sich eine signifikante Verbesserung beim radiologisch progressionsfreien Überleben (rPFS, primärer Endpunkt) und weiteren Endpunkten gegenüber AAP bei Patienten mit mCRPC, die Genmutationen in homologen Rekombinations-Reparaturgenen (HRR) aufwiesen.

Phase-1b/2-Studie zu Kombinationstherapien mit Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC): KEYNOTE-365 – Studie AP 94/16 der AUO.

In einer Phase-II-Studie mit Docetaxel-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) hatte Olaparib, ein Inhibitor der Poly(Adenosindiphosphat–Ribose)-Polymerase (PARP), zusätzlich zu Abirateronacetat plus Prednison (AAP) das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) gegenüber Placebo-AAP verbessern können. Eine Phase-III-Studie bestätigt jetzt die Effektivität dieser Kombination in der Erstlinientherapie des mCRPC (1).

 

Beim Symposium „Global Academy of Women´s Cancer” im Oktober 2021 in Wien, Österreich, wurden neueste Resultate und Behandlungsstrategien von internationalen Expert:innen präsentiert. Aktuelle Aspekte aus ausgewählten Vorträgen zum Brust- und Eierstockkrebs finden Sie hier zusammengefasst. Weitere Berichterstattung zum Kongress finden Sie auch in der Online-Infothek unter www.med4u.org/21478.

Etwa ein Viertel aller Patientinnen und Patienten mit Pankreaskarzinom weist eine Mismatch-Repair-Defizienz auf. Wie sich herausgestellt hat, sprechen insbesondere diese Patientinnen und Patienten besser auf eine platinhaltige Chemotherapie an als auf Gemcitabin/nab-Paclitaxel. Zudem ist bei Patientinnen und Patienten mit BRCA-Keimbahn-Mutation eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib möglich. Eine frühzeitige BRCA-Testung ist daher anzustreben.

Patientinnen mit Ovarialkarzinom und BRCA-Mutationen und/oder einem positiven HRD-Status können von einer Therapie mit PARP-Inhibitoren profitieren. Im Rahmen des diesjährigen ESMO-Kongresses wurde der optimale Zeitpunkt der Diagnostik thematisiert und es wurde gezeigt, mithilfe welcher Methoden der Nachweis einer HRD in der lokalen Pathologie erfolgen kann.

Ovarialkarzinome (OC) sind vergleichsweise selten, aber mit einer hohen Mortalität verbunden, da die Diagnose meist erst in fortgeschrittenen Stadien erfolgt. Effektive Screening-Methoden fehlen bisher. Tumorbiologisch handelt es sich um verschiedene Subtypen mit unterschiedlicher Pathogenese, Morphologie und Prognose. Mehr als ein Viertel dieser Tumoren weist Mutationen in bestimmten Risikogenen auf. Größtenteils liegt eine hereditäre BRCA1/2-Mutation vor (ca. 20%). Deshalb ist eine frühzeitige genetische Testung bei allen Patientinnen < 80 Jahre essenziell. Der Therapiestandard beim primären fortgeschrittenen OC besteht aus einer vollständigen Resektion des Tumors, einer adjuvanten Chemotherapie aus Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor (Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitor, PARPi) und/oder Bevacizumab. Insbesondere die Zulassung der PARPi hat die Therapielandschaft des primären fortgeschrittenen OC erweitert und die Prognose der Betroffenen verbessert. Damit sind die Anforderungen hinsichtlich Therapieplanung und frühzeitiger Testung der potenziell infrage kommenden Patientinnen deutlich gestiegen. Aufgrund der therapieassoziierten Morbidität einerseits und der gestiegenen Lebenserwartung infolge der neuen Therapieoptionen andererseits ist die Nachsorge im Anschluss an die Primärtherapie von hoher Relevanz.

Das Leitlinienprogramm Onkologie hat unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ aktualisiert. Überarbeitet wurden insbesondere die Kapitel zur systemischen Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung und zur Nachsorge. Die Leitlinie wird als „Living Guideline“ jährlich aktualisiert.

Positive Ergebnisse der Phase-III-Studie PROpel (1) wurden bekanntgegeben. Basierend auf einer geplanten Interimsanalyse der PROpel-Studie kommt das IDMC (Independent Data Monitoring Committee) zu dem Entschluss, dass die Studie den primären Endpunkt des radiografischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) bei Männern mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) in der Erstlinientherapie erreicht hat. Die Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des rPFS durch die Kombination aus Olaparib Filmtabletten und Abirateron im Vergleich zu Abirateron plus Placebo als Erstlinientherapie bei mCRPC-Patienten mit und ohne Genmutation der homologen Rekombination (HR). Die Studie zeigte bei der Interimsanalyse auch einen Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS). Die Verträglichkeit entsprach den bekannten Profilen der einzelnen Substanzen. Olaparib ist der erste PARP-Inhibitor, der einen klinischen Nutzen in Kombination mit einer neuen hormonellen Substanz (NHA) in dieser Indikation zeigt.

Die Operation ist neben der Systemtherapie der zentrale Baustein in der Therapie des Ovarialkarzinoms. Die De­eskalation der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie beim fortgeschrittenen, klinisch nodal-negativen Ovarialkarzinom sowie die Debulking-Operation im Platin-sensiblen Rezidiv mit dem unbedingten Ziel der erneuten makroskopischen Tumorfreiheit stellen wesentliche Neuerungen in der operativen Therapie der letzten Jahre dar. Gerade die durch Belassen der Lymphknoten bzw. durch die Herstellung einer makroskopischen Tumorfreiheit verbesserte Möglichkeit der intrinischen Immunintervention könnten auch zur Verbesserung aktueller Therapien wie der PARP- und Immuncheckpoint-Inhibition führen.

Voraussetzung für eine zielgerichtete Therapie mit einem PARP-Inhibitor beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-negativen Mammakarzinom (triple-negativ (TNBC) und Hormonrezeptor-positiv (HR+)) ist u.a. der Nachweis einer pathogenen/wahrscheinlich pathogenen BRCA1/2-Keimbahn-Mutation (gBRCA1/2). Doch die gBRCA1/2-Mutationstestung erreicht nicht alle infrage kommenden Patientinnen.

Auf dem ASCO 2021 wurden die Ergebnisse einiger richtungsweisender Studien zur Therapie der Entitäten Ösophagus-, Magen-, kolorektales und Pankreaskarzinom vorgestellt. Lesen Sie heute Teil 4 von 4: Neues zum Pankreaskarzinom!

Bei der ASCO-Jahrestagung werden jedes Jahr die wichtigsten Studien und Aktualisierungen auf dem Gebiet der klinisch-onkologischen Forschung präsentiert. In diesem Jahr gab es auch für seltenere Entitäten große Fortschritte. Im Folgenden lesen Sie eine Zusammenfassung der von der ASCO für die Präsidentensitzung ausgewählten Abstracts LBA1-5 sowie eine Auswahl weiterer Highlights.

Einen wesentlichen Beitrag zur Präzisionsmedizin leisten in der gynäkologischen Onkologie die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom und die Immunmodulation mit Checkpoint-Inhibitoren beim Endometriumkarzinom. Vielversprechende Entwicklungen in der Gynäko-Onkologie und neue Studiendaten beim Ovarial- und Endometriumkarzinom stellten renommierte Experten kürzlich auf einem Fachpresse-Workshop vor.