Nivolumab | Beiträge ab Seite 10

Bei der ASCO-Jahrestagung werden jedes Jahr die wichtigsten Studien und Aktualisierungen auf dem Gebiet der klinisch-onkologischen Forschung präsentiert. In diesem Jahr gab es auch für seltenere Entitäten große Fortschritte. Im Folgenden lesen Sie eine Zusammenfassung der von der ASCO für die Präsidentensitzung ausgewählten Abstracts LBA1-5 sowie eine Auswahl weiterer Highlights.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, sehr aggressiver Tumor, der mit einer hohen Mortalität und Morbidität assoziiert ist. Paul Nghiem, Seattle, USA, ging im Rahmen der EADO-Jahresversammlung auf den Stand der Forschung und neue Behandlungsoptionen mit immuntherapeutischen Wirksubstanzen beim fortgeschrittenen MCC ein.

Im Rahmen des diesjährigen EADO-Kongresses standen viele der selteneren Entitäten im Fokus der virtuellen Symposien. In einer Sitzung zu okulären Melanomen wurden Einschätzungen für potenzielle Therapieoptionen insbesondere für das Aderhautmelanom diskutiert.

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist der häufigste maligne Tumor beim Mitteleuropäer (1). Metastasen treten hier zwar nicht besonders häufig auf, dennoch wird das BCC durch das lokal infiltrierende, destruierende Wachstum klinisch immer bedeutsamer. Die Rationale für die Behandlung des BCC mit PD-1-gerichteten Checkpoint-Inhibitoren liegt einerseits in der hohen Mutationslast und andererseits in einer hohen PD-L1-Expression (2, 3). Prof. Dr. Ralf Gutzmer, Hannover, referierte beim EADO 2021 über die Möglichkeiten der BCC-Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Die Inzidenz des Melanoms der Haut ist in den vergangenen Dekaden gestiegen. Etwa jeder 50. Mensch in Deutschland erkrankt in seinem Leben an einem malignen Melanom. Das Melanom ist für ca. 90% aller Todesfälle an Hautkrebs verantwortlich und ist für Frauen in Deutschland der fünfthäufigste und für Männer der achthäufigste Tumor. Dermatologen und Epidemiologen rechnen in den nächsten Jahren mit einem weiteren Anstieg, vor allem bei Menschen über 60 Jahren. Das frühzeitige Erkennen von Melanomen ist der Schlüssel zur Reduktion der hohen Morbidität und Mortalität des malignen Melanoms. Dr. Felix Kiecker, Berlin, erläutert Präventionsmaßnahmen sowie die aktuelle Diagnostik und Therapie.

Warum Hirnmetastasen nicht alle gleich zu bewerten sind, welche Vorteile bispezifische Antikörper in der Therapie des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) bieten können, ob KRAS-G12C-Inhibitoren eher in Erst- oder Zweitlinie eingesetzt werden und wie erworbene Resistenzen gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren getriggert werden – das waren u.a. diejenigen, die im Rahmen des virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) zur Sprache kamen.

Im Vergleich zur Standardtherapie des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (ESCC) führt sowohl eine doppelte Immuntherapie als auch eine Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie (CT) zu einem längeren Gesamtüberleben. Die Kombination aus den beiden Immuntherapeutika Nivolumab und Ipilimumab ist die erste Chemotherapie-freie Erstlinienbehandlung, die Benefits für diese Patienten zeigen konnte. Das zeigte sich in der Phase-III-Studie CheckMate-648, die während des ASCO 2021 vorgestellt wurde (1).

Mit Einführung der Immuntherapie hat sich die Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (mNSCLC) grundlegend verändert. In der Erstlinientherapie werden Checkpoint-Inhibitoren (CIs) alleine sowie in Kombination mit Chemotherapeutika mittlerweile standardmäßig eingesetzt. Für PatientInnen, die keine therapierbare Treibermutation aufweisen, kommt abhängig von der PD-L1-Expression eine Therapie mit CIs bzw. eine Kombinationstherapie aus Chemo- und Immuntherapie in Frage. Die Immunabwehr gegen die Tumorzellen wird vonseiten der T-Zellen und der Tumorzellen u.a. durch Checkpoints kontrolliert. PD-L1 wird auf Tumorzellen exprimiert, PD-1 und CTLA-4 auf den T-Zellen. Genau hier setzen die CIs an, indem sie an die entsprechenden Checkpoints binden und diese dadurch in ihrer Funktion blockieren, die hemmende Wirkung aufheben und damit die Immunantwort gegen den Tumor aktivieren.

Bei kaum einer Tumorentität stehen aktuell so viele individuelle Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung wie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Die Palette molekularer Veränderungen, die gezielt inhibiert werden können, vergrößert sich kontinuierlich. Selbst bei Patienten mit einem NSCLC ohne molekularen Treiber machen verschiedene zugelassene Immun-Chemotherapie-Kombinationen eine individualisierte Therapie möglich. Dabei wurde erst 2008 mit der Zulassung von Pemetrexed für die Erstlinientherapie des nicht-plattenepithelialen NSCLC die Relevanz einer prätherapeutischen Subtypisierung der NSCLC deutlich. Heute ist es zwingend erforderlich, vor Beginn einer Systemtherapie den histologischen Subtyp, die Anzahl PD-L1-exprimierender Tumor- und Immunzellen sowie – zumindest für alle Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie – therapierbare molekulare Treiber, die im Idealfall mit DNA- und RNA-basiertem Genpanel bestimmt wurden, vorliegen zu haben.

Beim 10. World Congress on Melanoma und 17. EADO-Kongress standen viele der selteneren Entitäten im Fokus der virtuellen Sitzungen. In einer Sitzung zu den okulären Melanomen wurden Einschätzungen für potenzielle Therapieoptionen insbesondere für das Aderhautmelanom diskutiert.

In der Behandlung von Nierenzellkarzinom (RCC) und Urothelkarzinom gibt es wichtige Fortschritte. Die Ergebnisse von 4 Phase-III-Studien, die beim digitalen ASCO-GU präsentiert wurden, geben vielversprechende Hinweise auf neue Standards in frühen und späten Therapielinien.

Das Prostatakarzinom ist der häufigste bösartige Tumor des Mannes. Die Behandlungsalgorithmen haben sich in den letzten Jahren immer wieder verändert und die etablierten Substanzen in verschiedene Erkrankungsphasen geschoben. Im Rahmen des ASCO-GU 2021 wurden diesmal sowohl alte Therapieschemata bestätigt als auch neue Vorgehensweisen und Therapien in den Fokus gerückt.

Die LCMC3-Studie schloss 181 nicht vorbehandelte Patienten mit resezierbarem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) der Stadien IB-IIIB ohne EGFR- oder ALK-Mutationen ein (1). Das mittlere Alter der Teilnehmer betrug 65 Jahre und 90% der Patienten hatten eine Raucheranamnese. Vor und nach der Gabe von 2 Zyklen Atezolizumab erfolgte ein Staging und postoperativ weitere Überwachung mit der Option, Atezolizumab als adjuvante Therapie über 12 Monate fortzusetzen.

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) gibt es viele Neuerungen bezüglich Bildgebung und Therapie, die sich in der soeben aktualisierten S3-Leitlinie wiederfinden (1). JOURNAL ONKOLOGIE hat über den daraus resultierenden aktuellen Therapiealgorithmus sowie über die aktuelle Studienlage und künftige Kombinationen mit PD Dr. Thorsten Oliver Götze, dem Medical Director des Instituts für Klinische Krebsforschung IKF GmbH in Frankfurt am Main, gesprochen.

Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab + Ipilimumab, Ipilimumab allein oder Cabazitaxel bei Männern mit metastasierendem kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC): CheckMate-650 – AP 110/20 der AUO.

Das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) kann durch eine Therapie mit Nivolumab (Opdivo^®) + Ipilimumab (Yervoy^®) zusammen mit einer auf 2 Zyklen begrenzten Chemotherapie im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie signifikant verlängert werden. Prof. Dr. Solange Peters, Lausanne, Schweiz, betonte die synergistische Wirksamkeit dieser immunonkologischen (IO) Kombination, die durch die zusätzliche Chemotherapie eine frühzeitige Kontrolle der Erkrankung möglich mache. „Ipilimumab sorgt für die Aktivierung von T-Zellen und Nivolumab ermöglicht ihnen das Erkennen des Tumors. Die duale Blockade erhöht auf diese Weise die Tumor­immunogenität.“

In der Phase-III-Studie IMbrave150 wurde die Kombination des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab mit dem Anti-VEGFR-Antikörper Bevacizumab für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit nicht resezierbarem Leberzellkarzinom (HCC) untersucht. Die Studie erreichte in der Primäranalyse den primären Endpunkt, eine im Vergleich mit Sorafenib signifikante Reduktion des Risikos zu versterben um 42% (HR=0,58; 95%-KI: 0,42-0,79; p<0,001) und der Tumorprogression um 41% (HR=0,59; 95%-KI: 0,47-0,76; p<0,001) (1). Wegen der überlegenen Ergebnisse wurde die Rekrutierung in die Studie gestoppt. Der Median für das Gesamtüberleben (OS) war – nach einem medianen Follow-up von 8,6 Monaten – im Kombinationsarm noch nicht erreicht und betrug unter Sorafenib 13,2 Monate. Beim ASCO-GI 2021 wurden aktualisierte Ergebnisse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten präsentiert (2).