Nivolumab | Beiträge ab Seite 8

Auf dem Jahreskongress der ASCO (American Society of Hematology) 2022 wurden auch neueste Erkenntnisse zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms (KRK) präsentiert. So befasste sich ein Update der Studie CheckMate 142 mit der nach wie vor spannenden Frage, ob 1 Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) ausreicht, oder besser 2 ICIs kombiniert werden sollten. Eine weitere Studie bestätigte den Vorteil einer neoadjuvanten Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab bei nicht-metastasiertem, resektablem KRK.

Die Revolution der Melanom-Therapie, die zu Beginn des letzten Jahrzehnts mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) und zielgerichteter Therapien (targeted therapies, TT) seinen Anfang nahm, setzt sich auch in diesem Jahrzehnt fort. Langzeitdaten der zugelassenen Systemtherapien demonstrieren beeindruckende Ergebnisse, und der Einsatz in frühen Erkrankungsstadien lässt auf eine weitere Verbesserung der Prognose hoffen. Bestrebungen der letzten Jahre lagen in der Entwicklung neuer Substanzen und der Kombination mit zugelassenen und bekannterweise effizienten Therapien. Dieser Artikel gibt ein Update über die wesentlichen Entwicklungen und Neuerungen der vergangenen Jahre sowie einen Ausblick auf die nächsten Jahre.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) stellt eine seltene Entität in der Gruppe der malignen Hauttumoren dar. Der genaue Pathomechanismus ist weitgehend ungeklärt. In etwa 80% der Fälle ist das MCC mit dem Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) assoziiert. Als Risikofaktoren für die Entstehung eines MCC gelten ein hohes Alter, hohe UV-Exposition und eine Immunsuppression, insbesondere wie bei einer HIV-Infektion (1). Aufgrund des schnellen Tumorwachstums und der frühen Metastasierung stellt das MCC einen äußert aggressiven Hauttumor dar, der im fortgeschrittenen Stadium häufig letal verläuft. Die Primärtherapie des MCC besteht aus der kompletten Exzision, Herstellung eines adäquaten Sicherheitsabstands und einer adjuvanten Strahlentherapie. Im fernmetastasierten Stadium galt die Chemotherapie lange als einzige Therapieoption, die jedoch mit einer schnellen Rückfallquote und Resistenzbildung einhergeht. Die Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) haben die onkologische Therapie revolutioniert und stehen nun als Firstline-Therapie beim fernmetastasierten MCC zur Verfügung. Der PD-L1-Inhibitor Avelumab ist bisher der einzige ICI, der für das inoperable/metastasierte MCC in Deutschland zugelassen ist.

Die molekularpathologische Analyse urologischer Tumoren hat in den letzten wenigen Jahren Einzug in die diagnostische und klinische Routine gefunden. Relevant sind dabei besonders die Therapie-prädiktiven Untersuchungen des Prostatakarzinoms (PCA) und des Urothelkarzinoms der ableitenden Harnwege (UC). Neben klassischen Markern wie der immunhistochemischen PD-L1-Expressionsanalyse vor Erstlinientherapie des fortgeschrittenen UC sind inzwischen Sequenzanalysen auf DNA-Ebene zur BRCA1/2-Mutationsanalyse vor Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor-Therapie des PCA verpflichtend. Weitere Marker stehen vor der klinischen Einführung oder sind zur Therapieplanung individueller Konzepte fortgeschrittener urologischer Tumoren sinnvoll. Der vorliegende Artikel beschränkt sich aus Gründen des Umfangs auf Therapie-prädiktive Marker bei PCA und UC.

Eine randomisierte, doppelt verblindete Studie zu Nivolumab oder Placebo in Kombination mit Docetaxel bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) (CheckMate-7DX) – Studie AP 118/21 der AUO.

Insgesamt 3 Zulassungen erteilte die Europäische Kommission kürzlich für Nivolumab als Mono- und Kombinationstherapie in unterschiedlichen Therapiesettings für verschiedene Krebserkrankungen.

Die Behandlung von gastrointestinalen Tumoren ist komplex, erreicht aber auch mit neuen und innovativen Therapien nicht bei allen Entitäten eine wesentliche Verbesserung der Prognose. Insbesondere bei den bekannten aggressiven Tumoren erfreuen daher schon kleine Fortschritte, wie sie beim ASCO-GI in San Francisco präsentiert wurden. Beim Magen- und Speiseröhrenkrebs wurden mit der PD-1-gerichteten Checkpoint-Blockade bereits signifikante Ergebnisse erzielt. Beim ASCO-GI wurden sowohl für die Erstlinientherapie mit Nivolumab als auch mit Pembrolizumab – jeweils in Kombination mit einer Chemotherapie – aktualisierte Ergebnisse vorgestellt.

Das metastasierte Zervixkarzinom hat eine ungünstige Prognose und ist mit klassischer zytostatischer Systemtherapie nur eingeschränkt behandelbar. Daher ist die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze unabdingbar. Mit der onkologischen Immuntherapie entstand in den letzten Jahren eine neue Behandlungsoption, die das zuvor auf die zytostatische Systemtherapie begrenzte Therapiespektrum deutlich erweitert hat. Durch die Entdeckung und Etablierung prädiktiver molekularer Marker lässt sich die Vision einer personalisierten onkologischen Therapie immer weiter realisieren. Durch mehrere FDA (U.S. Food and Drug Administration)-Zulassungen in der Behandlung des Zervixkarzinoms im Jahr 2021 sind nun Algorithmen erforderlich, um diese neuen Therapieoptionen für unsere Patientinnen zielgerichtet einzusetzen und Studien zu entwickeln, die Erkenntnisse zu weiteren Therapiestrategien liefern. Im Folgenden werden die aktuellen medikamentösen Therapieansätze beim metastasierten Zervixkarzinom aufgezeigt und ein Algorithmus zu deren Anwendung vorgeschlagen.

Eine randomisierte Phase-III-Studie zu neoadjuvantem und adjuvantem Nivolumab + NKTR-214 vs. Nivolumab-Monotherapie vs. Standard-of-Care (SoC) für Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC), die Cisplatin-ungeeignet sind (CheckMate-009) – AB 73/20 der AUO.

Die Einführung der Checkpoint-Inhibitoren hat die Therapie vieler solider Tumoren revolutionär verbessert. Sowohl beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten malignen Melanom als auch beim Nierenzellkarzinom bietet die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab in der Erstlinie ein Potential für eine lange Tumorkontrolle bei Erhalt der Lebensqualität. Auch beim NSCLC, Mesotheliom und Ösophaguskarzinom kann damit das Gesamtüberleben (OS) verbessert werden.

Auf dem 14. Jahreskongress des Tumorzentrums München, der am 11. und 12. Februar 2022 virtuell stattfand, wurde ein vielfältiges Programm quer durch verschiedene onkologische Disziplinen vorgestellt. Neben Vorträgen zu u.a. gynäkologischen und urogenitalen Tumoren, malignen Hauttumoren und Lymphomen gab es auch ein Wissens-Update zu gastrointestinalen Tumoren. Prof. Dr. Volker Heinemann, München, erläuterte in seinem Vortrag die gegenwärtige Situation und die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC).

Innovative Therapien, die die körpereigene Immunabwehr verwenden, verändern die Therapielandschaft entitätenübergreifend bei soliden und hämatologischen Erkrankungen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 wurden diverse Studien gezeigt, die sowohl Hoffnung geben als auch zum Nachdenken anregen.

Spätestens seit Entwicklung der Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-Therapien zeigen sich bemerkenswerte Erfolge und Entwicklungen in der Systemtherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC), wobei Platin-basierte Chemotherapien seit vielen Jahren einen zentralen Bestandteil in der Systemtherapie des fortgeschrittenen/metastasierten Harnblasenkarzinoms darstellen. Neben ICI-Therapien, die sich bereits fest als Therapiealternative bei Cisplatin-ungeeigneten Patient:innen und in der Therapiesequenz etabliert haben, stehen aktuell mitunter neue Substanzklassen im Zentrum der Forschung. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden die aktuellsten Studiendaten zu neuen Therapieansätzen präsentiert, die die Therapie des Harnblasenkarzinoms in Zukunft maßgeblich beeinflussen könnten.

Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom, die sich einer radikalen oder partiellen Nephrektomie unterzogen haben und ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (CheckMate-914) – AN 44/17 der AUO.

In der Behandlung der Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts gab es nach vielen Jahren der Stagnation Fortschritte mit der Immuntherapie, die inzwischen neue Standards gesetzt hat, wie PD Dr. Georg Martin Haag, NCT Heidelberg, berichtete. Basierend auf den Ergebnissen der CheckMate-577 (1) ist laut Haag eine adjuvante Therapie mit Nivolumab ein neuer Standard beim Ösophaguskarzinom/AEG bei Patient:innen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Radiochemotherapie und Resektion. Eine Zulassung von Nivolumab (NIVO) in dieser Indikation besteht bereits. Daten zum Gesamtüberleben sind noch ausstehend.

Für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) stehen inzwischen viele neue Substanzen zur zielgerichteten Therapie zur Verfügung. Ein großer Durchbruch konnte mit den RET-Kinase-Inhibitoren erzielt werden, sagte Prof. Dr. Martin Sebastian, Frankfurt. Selpercatinib ist der erste hoch selektive RET-Kinase-Inhibitor, der inzwischen in 3 Indikationen zugelassen ist: bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positiven NSCLC nach Platin-basierter Chemotherapie sowie beim fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom und RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom.

Glioblastome (GBM) repräsentieren häufige und aggressive hirneigene Tumoren des Erwachsenen. Die kranielle Kernspintomographie mit/ohne Kontrastmittel ist die diagnostische Methode der ersten Wahl bei Verdacht auf ein GBM. Für spezielle Fragestellungen, auch bei Aspekten der Therapieplanung, kann ergänzend eine Positronenemissionstomographie (PET) mit einem Aminosäure-Tracer hilfreich sein. Eine neuropathologische Sicherung der Diagnose ist obligat, bevorzugt im Rahmen einer operativen Resektion oder alternativ anhand einer minimal-invasiven Proben­entnahme. Die moderne Gewebediagnose basiert auf der Histopathologie und ergänzenden molekularen Markern („integrierte Diagnose“). Letztere besitzen Relevanz für eine objektive Einteilung der hirneigenen Tumoren und liefern wertvolle Hinweise in Bezug auf die Tumorentstehung, Prognoseabschätzung und Therapieplanung. Die Standardtherapie besteht aus der Tumorresektion, wenn sinnvoll möglich, und anschließender konkomitanter Radio-/Chemotherapie mit darauffolgender adjuvanter Chemotherapie. Eine Behandlung mit alternierenden niederenergetischen elektrischen Wechselfeldern (Tumor Treating Fields, TTFields) kann ergänzend erwogen werden. Für das Rezidiv exis­tiert keine etablierte Standardtherapie; unter Berücksichtigung des klinischen Zustandes der Patient:innen wird eine erneute Resektion, eine Re-Bestrahlung oder eine Chemotherapie individuell und ggf. kombiniert eingesetzt. Die mittlere Überlebenszeit (über alle Risikokategorien hinweg) beträgt gemäß Registerdaten statistisch weniger als 2 Jahre, wobei insbesondere Patient:innen mit einem günstigen molekularen Tumorprofil eine deutlich bessere Prognose haben. Neue Behandlungsansätze wie zielgerichtete Therapien und Immuntherapien haben bislang keine nachhaltigen Behandlungserfolge erzielt, neue (Kombinations-)Strategien befinden sich jedoch in klinischer Erprobung.

Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) profitieren heute von molekular begründeten Entwicklungen in der Onkologie. So können Tumoren mit Treibermutationen in bestimmten Genen mit zielgerichteten Substanzen behandelt werden; ein erheblicher Teil der übrigen Patient:innen profitiert darüber hinaus von zugelassenen Therapieregimen wie Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) oder antiangiogenen Substanzen. Insgesamt haben sich damit die Prognosen der Patient:innen deutlich verbessert (1, 2). Um aus der Vielzahl der verfügbaren Therapieoptionen die patient:innenindividuell bestmögliche Therapiestrategie auszuwählen, ist es entscheidend, frühzeitig ein onkologisches Gesamtbehandlungskonzept zu planen, das eine sinnvolle Therapiesequenz über verschiedene Therapielinien hinweg umfasst. Das gilt für Patient:innen mit Treibermutationen, aber auch für Tumoren ohne therapeutisch adressierbare Zielstrukturen.

Die Europäische Kommission hat Nivolumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-negativen, fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) oder der Speiseröhre (EAC) zugelassen, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (Combined Positive Score, CPS) ≥ 5 exprimieren.