Zulassung für Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei r/m HNSCC
Die Europäische Kommission hat die Zulassung für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in der Monotherapie sowie in Kombination mit einer Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie erteilt. Die Zulassung gilt für die Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (kombinierter positiver Score [CPS] ≥ 1). Die EU-Zulassung beruht auf Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-048, in der Pembrolizumab sowohl als Monotherapie (HR=0,74 [95%-KI: 0,61-0,90; p=0,00133] als auch in Kombination mit Chemotherapie (HR=0,65 [95%-KI: 0,53-0,80]; p=0,00002) im Vergleich zur Standardtherapie (Cetuximab mit Carboplatin oder Cisplatin plus 5-FU) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit PD-L1-Tumorexpression (CPS ≥ 1) zeigte.
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„Diese Erkrankung ist besonders belastend, weil sie durch die sichtbaren Veränderungen das Aussehen des Patienten und seine Funktionsfähigkeit im Alltag beeinträchtigen kann, z. B. beim Essen oder Sprechen“, sagte der Prüfarzt der Studie KEYNOTE-048, Prof. Dr. Kevin Harrington, Professor für biologische Krebstherapien am Institute of Cancer Research in London sowie klinischer Onkologe beim Royal Marsden NHS Foundation Trust. „Angesichts des großen Bedarfs an neuen Therapieoptionen ist die heutige europäische Zulassung für Pembrolizumab sehr ermutigend, da bestimmte Patienten künftig bereits zu einem früheren Zeitpunkt ihres Krankheitsverlaufs eine Immuntherapie erhalten können.“
Die Marktzulassung für Pembrolizumab als Monotherapie und als Kombinationstherapie gilt für alle 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie für Island, Liechtenstein und Norwegen.
„Damit ist Pembrolizumab der erste und einzige zugelassene PD-1-Inhibitor für die Erstlinientherapie von metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Tumoren der Kopf-Hals-Region, einer Erkrankung, bei deren Behandlung es in der Europäischen Union seit über 10 Jahren keine Neuerungen gegeben hatte“, sagte Dr. Jonathan Cheng, Vice President, Clinical Research bei den Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA (in Deutschland MSD). „Die Zulassung durch die Europäische Kommission untermauert unser Engagement, die Art und Weise zu transformieren, wie Krebs auf der ganzen Welt behandelt wird.“
Zulassungsrelevante Daten:
Die Zulassung beruht auf Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-048, einer multizentrischen, randomisierten, offenen und aktiv-kontrollierten Studie, die 882 Patienten einschloss. Die Patienten mit histologisch bestätigtem metastasierenden oder rezidivierenden HNSCC der Mundhöhle, des Pharynx oder Larynx hatten bisher keine systemische Therapie zur Behandlung ihrer rezidivierenden oder metastasierenden Erkrankung erhalten und wurden mit lokalen Therapieansätzen als unheilbar eingestuft. Die Randomisierung erfolgte nach PD-L1-Tumorexpressionsstatus (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50% oder < 50%), HPV-Status (positiv oder negativ) und ECOG-Performance-Status (PS) (0 vs.1). Die dualen primären Endpunkte waren das OS und das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS). Die Patienten wurden per 1:1:1-Randomisierung einem der folgenden Behandlungsarme zugeordnet:
- Pembrolizumab 200 mg intravenös alle drei Wochen;
- Pembrolizumab 200 mg intravenös alle drei Wochen, Carboplatin AUC
5 mg/ml/min intravenös alle drei Wochen oder Cisplatin 100 mg/m2
intravenös alle 3 Wochen und 5-FU 1.000 mg/m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 96 Stunden alle drei Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und
5-FU);
- Cetuximab 400 mg/m2 intravenös als Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 intravenös einmal wöchentlich, Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle drei Wochen oder Cisplatin 100 mg/m2 intravenös alle drei Wochen und 5-FU 1.000 mg/m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 96 Stunden alle drei Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU).
Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde nach Ermessen des Prüfarztes bis zur Krankheitsprogression (Definition gemäß RECIST v1.1), bis zum Erreichen einer inakzeptablen Toxizität oder für eine Höchstdauer von 24 Monaten fortgesetzt.
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 5.884 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), klassischem Hodgkin-Lymphom, Urothelkarzinom oder HNSCC in vier verschiedene Dosierungen (2 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 bzw. 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Beobachtungsdauer 7,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 31 Monate). Die häufigsten Nebenwirkungen von Pembrolizumab waren Fatigue (32%), Übelkeit (20%) und Diarrhö (20%). Die Mehrheit der unter der Monotherapie beobachteten Nebenwirkungen hatten Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten Nebenwirkungen waren immunvermittelt und infusionsbedingt.
Die Sicherheit vom Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde bei 1.067 Patienten mit NSCLC oder HNSCC untersucht, die in klinischen Studien Pembrolizumab in einer Dosierung von entweder 200 mg, 2 mg/kg Körpergewicht oder 10 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie (50%), Übelkeit (50%), Fatigue (37%), Konstipation (35%), Diarrhö (30%), Neutropenie (30%), verminderter Appetit (28%) und Erbrechen (25%). Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 bis 5 traten beim NSCLC bei 67% der Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie auf und bei 66% unter Chemotherapie allein. Bei Patienten mit HNSCC lag die Inzidenz unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie bei 85% und bei Chemotherapie plus Cetuximab bei 84%.
