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Medizin
13. April 2021

Sarkome: Immuntherapie, MRT und Operation

Das Konzept „One size fits all“ hat bei der Therapie von Sarkomen angesichts der Heterogenität dieser Tumoren ausgedient: Heute sind bereits mehr als 50 histologische Subtypen bekannt. Die Therapie wird daher immer individueller, so die Experten bei einem Symposium. Hinsichtlich der chirurgischen Resektion ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem Radiologen unverzichtbar, um eine R0-Resektion erreichen zu können.
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In den letzten Jahren gab es laut PD. Dr. Joanna Szkandera, Graz, bedeutende Weiterentwicklungen bei der Immuntherapie von Sarkomen. So wird in deren Klassifikation inzwischen nach verschiedenen histologischen Subtypen mit unterschiedlichem biologischem Verhalten unterschieden. „Daraus ergibt sich, dass eine Therapie nach dem Konzept der ,Einheitsgröße‘ nicht mehr angemessen erscheint und individualisierte systemische Therapien auf
Basis der verschiedenen histologischen Subtypen benötigt werden“, erklärt Szkandera. Der Krebs-Immunitäts-Kreislauf beschreibt die Wirkweise der Immuntherapie bei Karzinomen: Am Anfang steht die Freisetzung von Antigenen beim Zerfall von Tumorzellen. Diese Antigene werden im nächsten Schritt von dendritischen Zellen präsentiert und führen zum sogenannten „Priming“ mit Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen. In weiterer Folge infiltrieren die T-Zellen das Tumorgewebe und identifizieren und zerstören die dortigen Tumorzellen, was wiederum zu einer Freisetzung von Antigenen führt. Da in diesen Kreislauf eine große Anzahl verschiedener Faktoren involviert sind, ergeben sich daraus diverse potenzielle therapeutische Ansatzpunkte. „Einige dieser Behandlungsoptionen, wie Chemotherapie, Radiotherapie und zahlreiche Immuntherapien, sind bereits etabliert. Andere werden derzeit in präklinischen und klinischen Studien untersucht. Dazu gehören z.B. Impfungen, die Behandlung mit Antikörpern gegen CTLA-4-, VEGF-, PD-L1 und PD-1, und auch adoptiver T-Zelltransfer wie z.B. TCR- oder CART-Rezeptor-Therapien“, schildert Szkandera.
 

Checkpoint-Inhibitoren und adoptiver Zelltransfer

Checkpoint-Inhibitoren und adoptiver Zelltransfer stellen die eigentliche Immuntherapie dar. Beim adoptiven Zelltransfer werden zytotoxische Zellen ex vivo gentechnisch verändert und später reinfundiert. Vor dem Zelltransfer ist eine Lymphozyten-Depletion erforderlich, damit sich die veränderten Zellen später ungehindert vermehren können. Die humanen Tumorantigene NY-ESO-1 und MAGE-A4 aus der Gruppe der Tumor/Hoden-Antigene, die in synovialen Sarkomen vorkommen, gehören zu den möglichen Zielen einer adoptiven Zelltransfer-Therapie.
Die Blockade inhibitorischer Immun-Checkpoints, die im Sinne einer Immunevasion des Tumors hochreguliert sein können, sorgt für den Erhalt der zytotoxischen Funktion der T-Zellen: Der Krebs-Immunitäts-Kreislauf wird nicht mehr durch eine verstärkte Checkpoint-Aktivierung unterbrochen. Zu den therapeutischen Ansätzen mit vielversprechenden Studienergebnissen gehören die Kombinationstherapie von Pembrolizumab mit Doxorubicin für
verschiedene Subtypen der Weichteilsarkome und Pembrolizumab plus Axitinib für alveoläre Weichteilsarkome. Checkpoint-Inhibitoren zeigen demnach bei spezifischen histologischen Subtypen wie undifferenzierten Liposarkomen oder undifferenzierten pleomorphen Sarkomen Wirksamkeit. Im Übrigen scheint das Ansprechen mit der PD-L1-Expression im Tumorgewebe zu korrelieren. Noch bestehende Herausforderungen der Immuntherapie sind u.a. deren Wirksamkeit im Sinne der Immunantwort adäquat zu beurteilen. Die RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-Kriterien sind hierzu nicht geeignet. Daher wurden die irRC (Immune Telated Response Criteria) entwickelt, bei denen neue Läsionen nur dann zur bestehenden Tumorlast hinzugefügt werden, wenn diese eine Mindestgröße von 5x5mm haben. Sind die neu aufgetretenen Läsionen kleiner, wird damit zwar nicht die Definition
einer Progression erfüllt, aber man kann nicht mehr von der Möglichkeit einer kompletten Remission ausgehen, also dem Verschwinden sämtlicher Läsionen. Eine partielle Therapieantwort besteht laut irRC dann, wenn die Tumorlast um mindestens 50% reduziert wurde. Insgesamt haben Checkpoint-Inhibitoren bei verschiedenen histologischen Subtypen von Sarkomen Wirksamkeit gezeigt, wobei Kombinationstherapien den Monotherapien anscheinend überlegen sind. Mögliche erfolgversprechende Kombinationen bestehen aus 2 Checkpoint-Inhibitoren oder aus einem Checkpoint-Inhibitor und Chemotherapie oder Tyrosinkinase-Hemmern. Auch weitere Aspekte zur Immuntherapie bedürfen der genaueren Vorträge des
multidisziplinären Symposiums „MS 3-Sarcoma“ im Rahmen der virtuellen Tagung der „European Society of Radiology (ESR)“, Klärung. Dazu gehören die Identifizierung von Biomarkern, die immunaktive Sarkom-Subtypen erkennen können, sowie die Auswahl von geeigneten Endpunkten und Kriterien für die Therapieantwort. Die Therapie mit adoptivem T-Zelltransfer ist zumindest bei synovialen Sarkomen wirksam. Allerdings gilt es, nicht nur die Dauer der
Therapieantwort zu untersuchen, sondern auch mögliche langfristige Nebenwirkungen.
 

Die Resektion – das richtige Maß ist wichtig

In der operativen Therapie von Sarkomen gibt es für den Chirurgen schwierige Entscheidungen zu treffen, denen Faktoren wie Größe, Lokalisation, Patientenalter und Grading zugrunde liegen. „Alles, was größer ist als ein Golfball, sollte an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden“, sagt Univ.-Prof. Andreas Leithner, Universitätsklinik für Orthopädie und Traumatologie, Graz. Er betont auch, dass der Chirurg grundsätzlich eine R0-Resektion, also tumorfreie Ränder und einen Saum von gesundem Gewebe anstreben sollte, da die Inzidenz von lokalen Rezidiven und höchstwahrscheinlich auch das Gesamtüberleben hiervon abhängen. In der Praxis ist dies nicht immer einfach: Um präoperativ zu planen, welches Resektionsausmaß nötig und
angemessen ist, sind nicht nur die Tumoreigenschaften relevant, sondern z.B. auch die Möglichkeit einer Gelenk oder Nervenerhaltung sowie spezielle Wünsche des Patienten. Hier spielt die Radiologie für den Chirurgen eine wesentliche Rolle. Diverse Studien haben belegt, dass die Magnetresonanztomographie (MRT) verlässliche Aussagen zur lokalen Ausbreitung von Sarkomen machen kann. Biopsien, die oft in den Händen von Radiologen liegen, bedürfen einer großen Sorgfalt und Expertise. Dazu gehört das Beachten der richtigen Zugangswege, da es der Vermeidung einer Kontamination von großen Muskeln, Gefäßen und auch Gelenken dient. Der Biopsiezugang gilt als potenziell Tumorzell-kontaminiert und sollte daher so
gewählt werden, dass er bei der späteren operativen Entfernung eines Tumors mitreseziert werden kann.
Der Fall eines kleinen Jungen, der in Folge eines Fußballtraumas primär mit einer Kirschnerdraht-Osteosynthese versorgt wurde, veranschaulicht diese Gefahr: Als sich als Frakturursache schlussendlich doch ein teleangiektatisches Osteosarkom herausstellte, wurde im Resektat u.a. innerhalb der Pin-Trakte Tumorwachstum gefunden. Auch wenn es allgemein bisher noch keine hohe Evidenz gibt, plädiert Leithner dafür, die Biopsietrakte zu markieren
und in der Folge, wenn möglich, auch zu resezieren.
 

MRT: große Bedeutung bei der Therapieplanung

Die MRT, mithilfe derer Weichteilgewebe, Knochen und Gelenkstrukturen nicht-invasiv erfasst werden können, ist ein wertvolles Instrument zum präoperativen Staging und zur weiteren Therapieplanung von Sarkomen. Gerade bei diesen Tumoren sind nach Ausführung von Dr. Jasminka Igrec, Universitätsklinik für Radiologie, Graz, die lokale Kontrolle mit einer R0-Resektion und die Erhaltung der Funktion 2 kritische Faktoren für eine bessere Prognose. Weichteilsarkome sind in der Regel von einer reaktiven Zone umgeben.
Das Erkennen der Infiltration des Tumorrands kann durch ein diffusionsgewichtetes MRT (engl. „diffusion-weighted MR imaging“; DWI) noch weiter verbessert werden: Eine Infiltration des Tumorrands kann durch ein diffusionsgewichtetes MRI (DWI) noch besser dargestellt werden. Zwar erhöht die Durchführung einer diffusionsgewichteten Aufnahme zusätzlich zu einer konventionellen MRT nicht die Sensitivität, sehr wohl aber die Spezifität im Vergleich zu einer alleinigen MRT-Aufnahme. „Durch die zusätzliche DWI können also nicht zusätzliche Fälle von Infiltrationen erkannt werden, doch die Sicherheit einer Infiltration kann verbessert werden“, erklärte Igrec.
Das gesunde umliegende Gewebe ist eine wesentliche Determinante für korrekt gewählte Resektionsränder. Während bei Fett und Muskelgewebe ein Rand von bis zu 1cm nötig ist, kann bei Faszien ein Rand von 1–2mm ausreichend sein. Durch eine ergänzende DWI erhält der Chirurg somit wertvolle Zusatzinformationen, um den erforderlichen Resektionsrand festlegen zu können.
Bei der DWI kann mithilfe berechneter „Apparent diffusion coefficent“ (ADC)-Karten die Diffusion auch quantifiziert werden. In einer Studie zeigte sich, dass bei Sarkomen der ADC signifikant und invers mit einem Marker für die Tumorproliferation, dem Ki-67 Index, korreliert. Solche Aufnahmen erlauben also Aussagen über das Proliferationspotential des Tumors.
Mit der sogenannten funktionellen MRT (fMRT) lässt sich nicht nur die Morphologie, sondern auch die Funktion des Gewebes beurteilen. Mithilfe einer zusätzlichen fMRT kann eine Spezifität von mehr als 95% erreicht und ein rezidivierendes Sarkom von postoperativen Vernarbungen abgegrenzt werden. „Insgesamt zeigen diese Daten, dass die Kombination von konventionellen mit funktionellen MRI-Sequenzen derzeit die State-of-the-Art Bildgebung bei Sarkomen ist“, so das Fazit von Igrec.

Dr. Susanne Kammerer

Quelle: ECR


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