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Medizin
11. Februar 2021

Post-ASH-Update MM: Bispezifische Antikörper Teclistamab und Talquetamab sowie CAR-T Cilta-cel

Zukünftige Therapien beim Multiplen Myelom (MM) setzen auf die „T-Cell Redirecting Stategies“, zu denen vielversprechende Daten auf dem virtuellen ASH 2020 vorgestellt wurden, erklärte Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg. Mit den bispezifischen Antikörpern Teclistamab und Talquetamab sowie dem chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) konnten bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierten/refraktärem MM (RRMM) hohe Ansprechraten und ein lang anhaltendes Ansprechen erzielt werden.
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Die Immuntherapie ist längst in der MM-Behandlung angekommen. So ist der gegen das CD 38 Oberflächenmolekül gerichtete monoklonale Antikörper Daratumumab eine etablierte Behandlungsoption bei nicht Transplantations-geeigneten Patienten (NDMM) und spielt inzwischen auch bei transplantationsfähigen Patienten eine entscheidende Rolle, berichtete Prof. Einsele. Einen Ausblick auf zukünftige MM-Therapien bieten die auf dem ASH präsentierten aktualisierten Studienergebnisse mit den bispezifischen Antikörpern Teclistamab und Talquetamab sowie zur CAR-T-Zelltherapie mit Ciltacabtagene autoleucel (Cita-cel).

In einer Phase-1-Studie mit dem bispezifischen Antikörper Teclistamab, der sich gegen das Target BCMA auf Myelomzellen und gegen die CD3-Rezeptoren der T-Zellen richtet (1), zeigte sich ein tiefes und anhaltendes Ansprechen. Die Patienten hatten im Median bereits 6 Therapielinien (zwischen 2-14 Therapien) erhalten und waren größtenteils gegenüber mehreren Wirkstoffklassen refraktär. Die Studie hatte zwei Abschnitte. Die empfohlene Dosis des zweiten Studienabschnitts (RP2D) betrug 1.500 µg/kg Teclistamab als subkutane Applikation (SC). Von den 149 in die Studie eingeschlossenen rezividierten/refraktären MM-Patienten wurden 33 subkutan mit dieser Dosis behandelt. Bei ihnen konnte eine Gesamtansprechrate von 73% erzielt werden. Überschießende Immunreaktionen waren selten und milde ausgeprägt, sagte Einsele. 55% der Patienten hatten ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (≥ VGPR),  23% der Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen oder besser (≥ CR). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,9 Monaten waren 94% der mit SC RP2D behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, noch progressionsfrei. Das Ansprechen vertiefte sich im Laufe der Zeit. 64% der mit SC RP2D behandelten Patienten entwickelten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) mit Grad 1 oder 2. Es musste aber keine Behandlung aufgrund eines CRS abgebrochen werden. Bei den mit SC RP2D behandelten Patienten wurde nur eine einzige Neurotoxizität von Grad 1 beobachtet.

Talquetamab ist ein first-in-class bispezifischer Antikörper, der gegen das Target GPRC5D auf den Myelomzellen sowie CD3 auf T-Zellen gerichtet ist. Einsele schätzt diese Neuentwicklung als extrem wichtig ein, da es zu einem Verlust von BCMA kommen kann und für diesen Fall eine neue Therapieoption zur Verfügung steht. In der auf dem ASH vorgestellten Phase-1-Studie hatten 137 Patienten Talquetamab erhalten (2), 102 als i.v. und 35 als s.c. Dosis (5 – 800 µg/kg). Die Gesamtansprechrate (ORR) der ebenfalls sehr stark vortherapierten Patienten mit RRMM, die eine sc-Dosis von 135 – 405 µg/kg erhalten hatten, betrug 69%. Trotz massiver Vorbehandlung war die Therapie laut Einsele gut verträglich. Unter der subkutanen Dosierung waren ausschließlich milde CRS-Symptome (Grad 1-2) aufgetreten und keine Fälle von schwerer Neurotoxizität.

Die CAR-T-Zell-Therapie hat das Potenzial selbst bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung, für die es keine weiteren therapeutischen Optionen mehr gibt, noch kurativ zu sein, sagte Einsele. Ein Beispiel dafür ist Emily Whitehead, die als eine der ersten Patienten mit einer CAR-T-Zell-Therapie behandelt wurde. Sie war im Alter von 6 Jahren an einer ALL erkrankt und es bestand zu diesem Zeitpunkt keine Hoffnung mehr. Heute, nach 9 Jahren ist sie immer noch tumorfrei.

Die Daten der Phase-1b/2-Studie CARTITUDE-1 (3) untermauerten das Potenzial von Ciltacabtagene autoleucel (Cita-cel) zur Behandlung von stark vortherapierten Patienten (n=97) mit RRMM. Cita-cel ist gegen BCMA gerichtet und besitzt zwei BCMA-Bindungsdomänen.  Die Patienten hatten im Median schon 6 Behandlungsregime (3-18) erhalten und bekamen eine mediane Dosis von 0,71x106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug einen Monat (0,9-8,5 Monate). Bei 72% der Patienten war das Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse anhaltend. 96,9% der Patienten erreichten eine Gesamtansprechrate (ORR), 67% erzielten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR). Eine  MRD-Negativität (10 -5) konnte bei 93% der auswertbaren Patienten erreicht werden. Bei einem medianen Follow-Up von 12,4 Monaten wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht erreicht. Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 76,6%,  die 12-Monats-Gesamtüberlebensrate (OS) 88,5%.

Die häufigsten unerwünschten hämatologischen Ereignisse aller Grade waren Neutropenie (95,9%), Anämie (81,4%), Thrombozytopenie (79,4%), Leukopenie (61,9%) und Lymphopenie (52,6%). Ein CRS wurde bei 94,8% der Patienten beobachtet, mit einer medianen Dauer von vier Tagen (1-97 Tage). Das CRS trat im Median 7 Tage nach der Infusion auf, bei der Mehrzahl (89,1%) begann es am 4. Tag oder später. Bei fast allen Patienten (98,9%) war das CRS innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Reaktion aufgelöst. Bei den meisten Patienten (94,6%) war das CRS von Grade 1 und 2.
Neurotoxizität aller Grade wurde bei 20,6 % der Patienten beobachtet, bei 10,3% ≥ Grad 3. 16,5% der Patienten hatten ICANS (zellassoziierte Immuneffektor-Neurotoxizitätssyndrom), davon 2,1% ≥ Grad 3. Ihre mediane Genesungszeit betrug 4 Tage (1-12 Tage). Andere Neurotoxizitäten waren bei 6 Patienten reversibel und bei weiteren 6 Patienten nicht reversibel. Während der Studie wurden 14 Todesfälle gemeldet, 6 davon aufgrund von unerwünschten Ereignissen, die mit der Behandlung in Zusammenhang standen.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Digitaler Pipeline-Presseworkshop. Post-ASH-Update: Neues zur Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen. 26. Januar 2021. Veranst. Janssen Cilag

Literatur:

(1) Garfall, AL et al. Updated Phase 1 Results of Teclistamab, a B-cell Maturation Antigen (BCMA) × CD3 Bispecific Antibody, in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Presented at 2020 American Society of Hematology Annual Meeting

(2) Chari A et al. First-in-Human Study of Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D (GPRC5D) x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Abstr. 290 Presented at 2020 American Society of Hematology Annual Meeting

(3) Madduri D et al. CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen-Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Abstr. 177 Presented at 2020 American Society of Hematology Annual Meeting




 


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