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14. Juni 2021
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PNH: Neuer oraler Faktor-B-Inhibitor Iptacopan zeigt in Phase-II-Studie Wirksamkeit in der Erstlinie

Behandlungsstandard bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) sind monoklonale Antikörper gegen die Komplement-Komponente 5 (C5). Allerdings bleiben trotz der Therapie 20 bis 50% der Patienten aufgrund einer weiterhin bestehenden extravaskulären Hämolyse transfusionsabhängig und weitere 20 bis 40% zeigen nach wie vor eine Anämie unterschiedlicher Ausprägung. Nun konnte erstmals ein Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse bei der PNH seine Wirksamkeit und gute Verträglichkeit zeigen. Wie bei der virtuellen EHA-Jahrestagung 2021 zu hören war, führte der neue orale Faktor-B-Inhibitor Iptacopan, der sowohl die intra- als auch die extravaskuläre Hämolyse bei der PNH hemmt, in einer Phase-II-Studie zu einer Normalisierung verschiedener hämolytischer Marker und zur Überwindung der Anämie (1).
Die PNH ist eine seltene erworbene hämatologische Erkrankung, die durch eine somatische Mutation im PIG-A-Gen auf der Ebene der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks verursacht wird. Klinisch ist die Erkrankung durch die Trias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Zytopenie gekennzeichnet. Therapiestandard bei der hämolytischen PNH sind die monoklonalen Antikörper Eculizumab oder Ravulizumab, die gegen C5 gerichtet sind und die intravaskuläre Hämolyse verringern, thromboembolischer Ereignisse und auch das Langzeitüberleben der Patienten verbessern. Ein Teil der Patienten bleibt aber aufgrund der weiterhin bestehenden extravaskulären Hämolyse transfusionsabhängig und anämisch.

Iptacopan (LNP023) ist ein neuer, oraler, selektiver und potenter First-in-Class Faktor-B-Inhibitor, der sowohl die intra- als auch die extravaskuläre Hämolyse hemmt. Eine Phase-II-Studie, die Dr. Jun Hom Jang, Seoul, Korea, beim EHA vorstellte, evaluierte bei Anti-C5-naiven PNH-Patienten mit aktiver Hämolyse die Wirkung einer Erstlinien- Monotherapie mit Iptacopan auf die intra- und extravaskuläre Hämolyse, das Ausmaß der C3-Opsonisierung der Erythrozyten und den Hämoglobinspiegel. Im Vorfeld hatte bereits eine offene einarmige Phase-II-Studie auf den klinischen Nutzen von Iptacopan als Ergänzung zu Eculizumab bei PNH-Patienten mit verbliebener Hämolyse hingewiesen (2).

Die Studie NCT03896152 ist eine multinationale randomisierte Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit, Sicherheit sowie Pharmakokinetik/-dynamik von unterschiedlichen Iptacopan-Dosen in zwei Kohorten erwachsener PNH-Patienten mit aktiver Hämolyse evaluiert. Die Patienten dürfen in den vergangenen 3 Monaten keine Komplement-Inhibition erhalten haben. Primärer Endpunkt ist die Verringerung der PNH-assoziierten Hämolyse nach 12 Wochen, bestimmt anhand der LDH-Senkung um mindestens 60%. Darüber hinaus wurde Wirkung auf den Hämoglobinspiegel, die Dosis-Wirkungs-Effekte und die Wirkung auf Marker untersucht, die mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert sind.

Insgesamt 13 Patienten (Alter 20-62) aus Korea, Taiwan, Malaysia und Singapur, 7 davon weiblich, wurden entweder in Kohorte 1 (Iptacopan 25 mg bis Dosiserhöhung auf 100 mg BID in Woche 4; n=7) oder Kohorte 2 (50–200 mg BID; n=6) randomisiert und über 12 Wochen mit dem Faktor-B-Inhibitor behandelt. Die medianen Laborwerte zu Studienbeginn betrugen für Hämoglobin (Hb) 85,8 g/l und für die Laktatdehydogenase (LDH) 2.100 U/l; jeder Patient hatte im zurückliegenden Jahr im Median 6 Erythrozytentransfusionen erhalten.

In der von Dr. Jang vorgestellten Interimsanalyse der Studie wurde der primäre Endpunkt bei allen Patienten erreicht. Die durchschnittlichen LDH-Werte sanken in Woche 4 bzw. 12 in Kohorte 1 um 80% bzw. 86% und in Kohorte 2 um 90% und 86%. Bemerkenswert war, dass nahezu alle Patienten bis Woche 12, mit Ausnahme eines Patienten, der am Studientag 3 eine einmalige Erythrozytentransfusion erhielt, bis Woche 12 transfusionsfrei blieben.

Die Hb-Werte erhöhten sich in Kohorte 1 und 2 bis Woche 12 um im Mittel mindestens 25 g/l. Laut Jang war auch die reaktive Retikulozytose in beiden Kohorten gut kontrolliert und die C3-Opsonisierung der Erythrozyten wurde relevant vermindert. Es wurden keine thromboembolischen Ereignisse berichtet. Iptacopan wurde darüber hinaus gut vertragen. Ein Patient brach die Studie allerdings an Tag 2 wegen Kopfschmerzen und ein weiterer im Laufe der Behandlung wegen einer Verschlechterung einer vorbestehenden Neutropenie ab. Es wurden während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums keine schwerwiegenden Nebenwirkungen und keine tödlichen Ereignisse dokumentiert.

Jang zieht aus den Daten der Phase-II-Studie den Schluss, dass eine 12-wöchige Behandlung mit Iptacopan ab einer Dosierung von 50 mg BID bei Anti-C5-naiven PNH-Patienten mit aktiver Hämolyse zu einer Normalisierung verschiedener Marker der intra- und extrazellulären Hämolyse sowie zu Transfusionsfreiheit und einem Überwinden der Anämie führt. Der maximale Effekt auf verschiedene Wirksamkeitsparameter wurde bei einer Dosis von 200 mg BID erreicht. Diese Ergebnisse zeigen nach Jangs Ansicht, dass die proximale Hemmung der Komplementkaskade den hämatologischen Nutzen von Anti-C5-Therapien möglicherweise noch weiter verbessern kann. Ob Iptacopan in diesem Sinne eine zukünftige alternative Erstlinientherapie für Patienten mit PNH darstellen könnte, wird nun in einer Phase-III-Studie weiter evaluiert.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: Virtuelle Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 9.-17. Juni 2021

Literatur:

(1) Jang JH et al. First-line treatment of PNH patients with iptacopan leads to rapid an durable hemoglobin increase by controlling both intra- and extravascular hemolysis. EHA 2021, Abstract S173 und Oral Presentation.
(2) Risitano A et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol 2021; 8(5):e344-e354.


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