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Medizin
17. Juni 2021
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©David A Litman - stock.adobe.com

Neu diagnostizierte AML: Venetoclax + Azacitidin verdoppelt Remissionen und verlängert Überleben

Grenzen in der AML-Behandlung verschieben
Seit 19. Mai 2021 ist Venetoclax zusammen mit einer hypomethylierenden Substanz für Patienten mit neu diagnostizierter AML zugelassen, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind. Basis für die Zulassung ist die Phase-III-Studie VIALE-A (1), in der die Remissionsrate durch die Hinzunahme von Venetoclax zu Azacitidin mehr als verdoppelt und das Überleben um 5 Monate verlängert werden konnte.
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Die AML ist vor allem eine Erkrankung des fortgeschrittenen Lebensalters, erinnerte Prof Uwe Platzbecker, Leipzig. Der Allgemeinzustand sowie die Herz- und Lungenfunktion seien häufig limitierende Faktoren für die intensive Chemotherapie. Zudem würden prognostisch ungünstige zytogenetische Veränderungen mit dem Alter zunehmen, sagte Platzbecker, sodass selbst wenn sie mit einer ähnlichen Dosisintensität wie die jüngeren Patienten behandelt würden, die Prognose der älteren dennoch schlechter sei.

Testung von Substanz + epigenetischer Therapie

Lange Zeit waren ARA-C und Cytarabin der Standard gewesen, womit lediglich eine Überlebenszeit von weniger als 6 Monaten zu erreichen war. Erst mit dem Einsatz epigenetischer Wirkstoffe konnte eine weitere Verbesserung im Vergleich zu konventionellen Therapieregimen erzielt werden (2). Das führte dazu, dass heute die hypomethylierenden Substanzen Azacitidin und Decitabin zu einem Standard für AML-Patienten zählen, die für eine intensive Chemotherapie nicht mehr infrage kommen. „Doch dies ist alles noch kein Quantensprung“, sagte Platzbecker. Deshalb würden aktuell weitere Substanzen in Kombination mit epigenetischer Therapie getestet, um die Prognose der Patienten weiter zu verbessern.

Zulassungsstudie VIALE-A

Ein vielversprechender Kombinationspartner ist der Bcl2-Inhibitor Venetoclax, der die apoptotische Signalkaskade in den Tumorzellen wieder in Gang setzen kann, erklärte Prof. Lars Bullinger, Berlin. Die überzeugenden Daten aus der VIALE-A-Studie (1) führten zur Zulassung von Venetoclax zusammen mit hypomethylierenden Substanzen für AML-Patienten, die für einen intensiven Therapieansatz nicht geeignet sind. 433 Patienten wurden 2:1  randomisiert und erhielten im Prüfarm (n=286) 75 mg/m2 Azacitidin (AZA) pro Tag an den Tagen 1-7 eines 28-tägigen Zyklus und täglich 400 mg Venetoclax (d 1-28). Die Patienten im Kontrollarm (n=175) wurden mit AZA in der gleichen Dosierung und mit Placebo behandelt. Eingeschlossen waren Patienten, die für eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kamen (≥ 75 Jahre oder ≥ 18 Jahre mit Komorbiditäten). Zu den Ausschlusskriterien zählten eine Vorbehandlung mit hypomethylierenden Substanzen wegen MDS, akute Promyelozyten Leukämie (APL), aktive ZNS-Beteiligung sowie frühere Myeloproliferative Neoplasie (MPN). Primärer Endpunkt waren das Gesamtüberleben (OS) sowie die kombinierte CR (CR + CRi)-Rate.

Verdoppelung der Remissionsraten

Durch die Hinzunahme von Venetoclax konnte die Rate an kompletten Remissionen (CR) mehr als verdoppelt werden (36,7% vs. 17,9%, p<0,001). Eine vollständige Remission (CR) und eine Remission mit unvollständiger Erholung (CRi) erreichten mit Venetoclax 66,4% vs. 28,3% im Kontrollarm. Eine CR + CRi vor Beginn des 2. Zyklus erzielten 43,4% der Patienten mit Venetoclax gegenüber 7,6% der Patienten im Kontrollarm (p<0,001). Eine CR + CRi und MRD Negativität hatten 23,4% der Patienten im Prüfarm und 7,6% im Kontrollarm.

Auch Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand profitieren

Die hohe Wirksamkeit von Venetoclax übertrug sich auf das ereignisfreie Überleben (EFS, das sich von 7,0 auf 9,8 Monate verbesserte (HR=0,63, p<0,001). Nach einem medianen Follow-up von 20,5 Monaten zeigte sich ein signifikanter Unterschied im medianen Gesamtüberleben von 5,1 Monaten zugunsten von Venetoclax (14,7 vs. 9,6 Monate; HR=0,66). „Das heißt, wir gewinnen fast ein halbes Jahr Überlebenszeit“, kommentierte Bullinger.
In allen untersuchten Subgruppen zeigte sich eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Venetoclax. Es profitierten auch Patienten mit per se schlechterer Prognose wie Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, mit sekundärer AML und mit TP53 Mutation.

Verlängerte Neutropenie gut kontrollierbar

Die unter Venetoclax aufgetretene vermehrte Hämatotoxizität spiegelt das gute Ansprechen auf die Substanz wider, da zunächst die maligne Hämatopoese zurückgedrängt wird, erklärte Bullinger. Die verlängerte Neutropenie ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden. Sie sei jedoch gut kontrollierbar und führte zu keiner erhöhten 30- und  60-Tagesmortalität. Keinen nennenswerten Unterschied gab es laut Bullinger bei anderen Nebenwirkungen wie Obstipation, Übelkeit, Erbrechen oder Elektrolytstörungen, obwohl Patienten im Venetoclax-Arm im Median mehr Therapiezyklen erhalten hatten als im Kontrollarm (7,0 vs. 4,5).

Zulassung für Venetoclax und Decitabin

Es besteht auch eine Zulassung für die Kombination aus Venetoclax und Decitabin, mit der in der Phase-II-Studie M14-358 eine ähnlich hohe CR/CRi-Rate erzielt werden konnte wie in Kombination mit AZA (74% vs. 71%) und ein medianes Überleben von 16,2 vs. 16,9 Monaten.

Nebenwirkungsmanagement

Antiinfektive Prophylaxe

Die AML-Patienten profitieren ungemein von der neuen Kombinationstherapie, sagte Prof, Christina Rieger, München. Damit sich dieser Vorteil auch in einen klinischen Benefit umsetzen kann, benötigt man ein gutes Nebenwirkungs- und Infektionsmanagement. Wichtig ist ein engmaschiges Monitoring und bei anhaltender Zytopenie eine zeitnahe Dosisanpassung je nach Remissionsstatus und Blutbild. Eine antiinfektive Prophylaxe sollte risikoadaptiert zum Einsatz kommen und ggf. zeitnah eine antiinfektive Therapie gegen die bakterielle und virale Erreger sowie Pilzerreger mit einschließen.

Dosisreduktion bei invasiver Aspergillose

Eine invasive Aspergillose kommt häufig bei AML-Patienten vor, berichtete Rieger. Sie wies darauf hin, dass eine Dosisreduktion von Venetoclax notwendig ist, wenn es in Kombination mit einem Azolantimykotikum gegeben wird, da beide Substanzen CYP3A-Inhibitoren sind. In der supportiven Therapie kommen mehrere CYP3A-Inhibitoren zum Einsatz. Bei Kombination mit moderatem CYP3A-Inhibitor sollte die Venetoclax-Dosis um mindestens 50%, bei starken CYP3A-Inhibitoren wie den Azolantimykotika um mindestens 75% reduziert werden. Zwei bis drei Tage nach Absetzen des Inhibitors kann die Therapie mit derselben Dosis von Venetoclax wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor wieder aufgenommen werden.

Aufdosierung, um schwere Zytopenien zu vermeiden

Um schweren Zytopenien und einem Tumorlysesyndrom vorzubeugen, wird Venetoclax (Venclyxto®)im ersten Zyklus aufdosiert. Die Patienten erhalten 100 mg an Tag 1, 200 mg an Tag 2 und die Zieldosis von 400 mg ab Tag 3. Rieger empfahl den 1. Zyklus unter stationären Bedingungen durchzuführen. Nach Ende des 1. Zyklus können Zytopenien persistieren und es ist wichtig anhand der Zytomorphologie zu unterscheiden, ob der Patient noch eine AML-bedingte Zytopenie hat oder ob eine vermehrte Hämatotoxizität vorliegt, weil er auf das Medikament angesprochen hat und dann ggf. eine Dosisreduktion vorgenommen werden muss. Vor Therapiebeginn empfahl Rieger wenn möglich eine Erstimpfung gegen COVID-19 durchzuführen, da es Hinweise auf ein weniger gutes Impfansprechen unter laufender Therapie gäbe.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: „Pressekonferenz: Grenzen in der AML-Behandlung verschieben. Venetoclax-Kombinationstherapie für neu diagnostizierte Patienten ohne intensive Therapiemöglichkeiten“, 07.06.2021; Veranstalter: AbbVie

Literatur:

(1) DiNardo CD et al. N Engl J Med 2020;383(7):617-29(suppl)
(2) Dombret et al. Blood 2015; 126(3):291-299


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