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Medizin
14. Juni 2021
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Myelofibrose: Früher Einsatz von Ruxolitinib unabhängig vom Ausmaß der Knochenmarkfibrose

Die Myelofibrose (MF) ist eine chronische, myeloproliferative Erkrankung, die durch Knochenmarkfibrose, Splenomegalie und Anämie/Zytopenie charakterisiert ist (1). Eine Behandlung mit dem potenten JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib bewirkte in klinischen Studien eine Verbesserung der MF-bezogenen Symptome; Post-hoc-Analysen legten zudem eine Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten nahe (2, 3). Nun zeigt eine aktuelle, beim EHA-Kongress 2021 vorgestellte Post-hoc-Analyse der Phase-IIIb-Studie JUMP (4), dass die Ruxolitinib-Therapie bei Patienten mit ausgeprägter und weniger ausgeprägter Knochenmarkfibrose mit verbessertem Milzansprechen und einem Überlebensvorteil assoziiert war, der allerdings bei starker Fibrose weniger ausgeprägt war. Der klinische Nutzen eines frühen Einsatzes von Ruxolitinib konnte unabhängig vom Ausmaß der Knochenmarkfibrose zu Therapiebeginn bestätigt werden (5).
Die einarmige, offene Phase-IIIb Expanded-Access-Studie JUMP wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib (Jakavi®) bei 2.233 MF-Patienten aus 26 Ländern zu evaluieren, die außerhalb von klinischen Studien keinen Zugang zu dem JAK-Inhibitor hatten. Eingeschlossen wurden Patienten mit Intermediär-2-Risiko- oder Hochrisiko-MF, aber auch Niedrig- und Intermediär-1-Risiko-Patienten mit palpabler Splenomegalie. In der Studie erwies sich Ruxolitinib als wirksam, sicher und gut verträglich (4). Nun wurde eine Post-hoc-Analyse der Studie durchgeführt mit dem Ziel, den Einfluss der Knochenmarkfibrose auf das Ansprechen und das Outcome der Patienten zu evaluieren. Dr. Francesca Palandri, Bologna, Italien, stellte die neuen Daten beim EHA 2021 vor. Dabei wurde die Knochenmarkfibrose auf der Basis von Biopsien beurteilt, auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet und in Beziehung zu klinischen Parametern gesetzt.

Von 1.326 der 2.233 Patienten mit MF (medianes Alter 67 Jahre) lagen dokumentierte Biopsien vor, die eine Einteilung der Fibrose der teilnehmenden Patienten in die verschiedene Schweregrade erlaubten:  Grad 0 (n=25), Grad 1 (n=243), Grad 2 (n=433) und Grad 3 (n=419) sowie nicht ermittelt (n=206). Die mediane Zeit seit der MF-Diagnose war bei Patienten mit niedriggradiger Fibrose (LGF) von Grad 0 oder 1 vergleichbar lang wie bei Patienten mit höhergradiger Fibrose (HGF) von Grad 2 oder 3 (49,1 Monate bzw. 47,9 Monate), doch wiesen die Patienten mit HGF bei Studienbeginn etwas häufiger Anämie und Thrombozytopenie auf (HGF vs. LGF: 46,4% vs. 32,5% Patienten mit Hämoglobin < 100 g/l sowie 8,6% vs. 4,1% mit Thrombozyten < 100 x 109/l). Auch die mediane Größe der tastbaren Milz war bei LGF- und HGF-Patienten ähnlich (11,3 vs. 12,9 cm unter dem Rippenbogen), ebenso wie die medianen FACIT – Fatigue und FACT – Lymphom-Gesamtscores, die die Symptomlast der Patienten repräsentieren (34,5 vs. 32,8 bzw. 115,4 vs. 114,9) (5) .

Unter der Behandlung mit Ruxolitinib erreichte ein größerer Anteil der Patienten mit LGF in Woche 24 eine Milzlängenreduktion von ≥ 50% (62,4% vs. 55,1% bei HGF). Darüber hinaus wurde in Woche 24 ein klarer Trend zwischen dem Grad der Fibrose und dem Milzansprechen beobachtet (66,7% für Grad 0, 62,0% für Grad 1, 59,5% für Grad 2 und 50,2% für Grad 3). Patienten, die die Ruxolitinib-Behandlung binnen 2 Jahre nach der Diagnose begonnen hatten, zeigten dabei unabhängig vom Fibrosegrad ein besseres Milzansprechen in Woche 24 als Patienten, bei denen die Behandlung erst nach über 2 Jahren begonnen wurde (bei LGF 64,0% vs. 61,1% und bei HGF 61,5% vs. 49,2%).

Für Patienten mit LGF wurde in Woche 144 ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) dokumentiert als bei HGF-Patienten (82% vs. 70%), und LGF war mit einem längeren Gesamtüberleben (OS) in Woche 144 assoziiert (91% für Grad 0, 87 % für Grad 1, 80% für Grad 2 und 78% für Grad 3). Die OS-Wahrscheinlichkeit in Woche 144 betrug 87% für LGF-Patienten und 79% für HGF-Patienten. Bei LGF-Patienten, die Ruxolitinib innerhalb von 2 Jahre nach der Diagnose erhalten hatten, war die Mortalitätsrate zwei Jahre nach Diagnose geringer als bei Patienten, die den JAK-Inhibitor erst später erhalten hatten (12,4% vs. 8,1%); dieser Effekt wurde bei Patienten mit HGF nicht beobachtet.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung beendeten, war bei LGF- und HGF-Patienten vergleichbar (55,6% vs. 54,0%), ebenso wie die Inzidenz von hämatologischen Nebenwirkungen. Dies legt nahe, dass die Fibrose keinen relevanten Einfluss auf die Dauer des Ansprechens auf Ruxolitinib und auf die Verträglichkeit der Medikation hat. Der Anteil an Patienten, die unter der Behandlung mit Ruxolitinib im Vergleich zu Therapiebeginn transfusionsunabhängig wurden, war bei den LGF-Patienten aber höher als bei den HGF-Patienten (27,3% vs. 18,2%).

Nach Palandris Ansicht zeigt die aktuelle Post-Hoc-Analyse der JUMP-Studie, dass die MF-Symptomatik und Splenomegalie bei LGF- und HGF-Patienten zu Studienbeginn vergleichbar sind, was nahelegt, dass die die Symptomlast bei LGF-Patienten möglicherweise unterschätzt wird. Die Ruxolitinib-Therapie war in beiden Kohorten mit verbessertem Milzansprechen und einem Überlebensvorteil verbunden, der aber bei LGF-Patienten ausgeprägter war. LGF könnte in diesem Sinne als Marker für bessere klinische Charakteristika zu Studienbeginn dienen, so Palandri. Einmal mehr unterstreichen die aktuellen Daten, dass ein früher Einsatz von Ruxolitinib MF-Patienten einen klinischen Nutzen bringt – unabhängig vom Ausmaß der Knochenmarkfibrose zu Therapiebeginn.

Dr. Claudia Schöllmann

Quelle: Virtuelle Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 9.-17. Juni 2021

Literatur:

(1) Onkopedia-Leitlinie Primäre Myelofibrose. Stand: Dezember 2018. Abrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html. Letzter Zugriff am 11.Juni 2021.
(2) Harrison CN et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012; 366: 787-98.
(3) Verstovsek S et al.: Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and –II pooled analyses. J Hematol Oncol 2017; 10:156
(4) Gupta V et al. Predictors of response to ruxolitinib (Rux) in patients (pts) with myelofibrosis (MF) in the phase 3b expanded-access JUMP study. EHA 2018; Abstract #PF616 und Poster.
(5) Palandri F et al. Impact of bone marrow fibrosis grade on response and outcome in patients with primary myelofibrosis treated with ruxolitinib: a post-hoc analysis of the JUMP study. EHA 2021, Abstract EP1092 und e-Poster.


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