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14. Juni 2021
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Hochrisiko-MDS und AML: Sabatolimab + Decitabin/Azacitidin zeigt in Phase-I-Studie anhaltende Remissionen bei guter Verträglichkeit

Bei myelodysplastischen Syndromen mit hohem Risiko (HR-MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) besteht nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Der First-in-Class-TIM-3-Inhibitor Sabatolimab hat in einer Phase-1b-Studie in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA; Decitabin oder Azacitidin) bei HMA-naiven Patienten mit HR-MDS und neu diagnostizierter (ND) AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet waren, Ansprechraten von 64% bzw. 41% gezeigt (1). Bei der virtuellen EHA-Jahrestagung 2021 wurden aktualisierte Ergebnisse der Studie sowie Subgruppenanalysen vorgestellt (2). Sie untermauern die vielversprechenden Ansprechraten und das günstige Verträglichkeitsprofil der Sabatolimab-basierten Kombinationstherapie.
Bereits bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 waren die Daten einer Phase-1b-Studie zur Kombination aus Sabatolimab mit HMA bei 41 Patienten mit HR-MDS und 48 Patienten mit ND-AML präsentiert worden (1). Sabatolimab ist ein First-in-Class-Immuntherapeutikum, das an TIM-3 bindet – ein neuartiges Zielmolekül, das auf mehreren Immunzelltypen sowie leukämischen Zellen und Blasten exprimiert wird, nicht aber auf den normalen hämatopoetischen Stammzellen. Es hatten sich ermutigende Gesamtansprechraten (ORR) von 64% bei den MDS-Patienten und 41% bei den AML-Patienten gezeigt mit Raten an kompletten Remissionen (CR) von je 23%. Patienten mit „very high risk“ (vHR) MDS hatten einen besonders ausgeprägten Benefit von der Behandlung (ORR 75% mit 31% CR). Das Ansprechen erwies sich mit einer geschätzten 6-Monats-Ansprechrate von 84% und 79% als anhaltend. Darüber hinaus war die Kombination gut verträglich (1). Beim EHA 2021 stellte Dr. Andrew Wei, Melbourne, Australien, aktualisierte Daten auf der Basis von mehr eingeschlossenen Patienten und einer längeren Nachbeobachtungszeit sowie Subgruppenanalysen vor (2).

Insgesamt 53 Patienten mit HR/vHR-MDS (60,4% HR und 39,6% vHR) und 48 Patienten mit ND-AML (60,4% mit ungünstigem und 39,4% mit intermediärem Risiko nach ELN) gingen in die Analyse ein, von denen 19 bzw. 22 Sabatolimab + Decitabin und 34 bzw. 26 Sabatolimab + Azacitidin erhielten. Von den Patienten mit HR/vHR-MDS hatten zum Zeitpunkt des Datenschnitts (1. April 2021) 74% die Sabatolimab-basierte Behandlung abgebrochen, überwiegend wegen Krankheitsprogress (26%) oder einer inzwischen eingeleiteten Stammzelltransplantation (26%); 26% führten die Behandlung weiter. Bei den ND-AML-Patienten hatten 87,5% die Behandlung überwiegend wegen Krankheitsprogress (54%) abgebrochen; 12,5% standen noch unter Therapie.

Die Behandlung mit Sabatolimab + HMA erwies sich sowohl bei den Patienten mit HR/vHR-MDS als auf bei denen mit ND-AML als sicher und gut verträglich. „Die meisten Nebenwirkungen waren konsistent mit denen, die von HMA alleine bekannt sind“, erklärte Wei. Zudem seien sehr wenige klinisch relevante immunassoziierte behandlungsbedingte Nebenwirkungen berichtet worden.

Das Ansprechen war auch in der aktualisierten Analyse vielversprechend. Bei den Patienten mit HR/vHR-MDS wurde eine ORR von 58,0% erreicht mit 20% CR und 24% CR im Knochenmark. Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 16,1 Monate bei einer geschätzten 12-Monats-Rate für das progressionsfreie Überleben (PFS) von 50,1%. Bei Patienten, die eine CR erreicht hatten, hielt das Ansprechen mit median 21,5 Monaten besonders lange an. Bei den Patienten mit ND-AML war der Therapieerfolg erwartungsgemäß etwas schlechter: Die ORR betrug 42,5% mit 25% CR und 5% CR mit unvollständiger Erholung der Blutzellen. Die mediane DoR betrug 12,6 Monate bei einer geschätzten 12-Monat-PFS-Rate von 27,4%. Auch hier profitierten die Patienten, die eine CR erreicht hatten, mit einem besonders langanhaltenden Ansprechen von median 23,0 Monaten. „Ein anhaltendes Ansprechen zeigte sich auch bei Patienten mit Hochrisiko-Mutation wie TP53, RUNX1 und ASXL1 sowie bei einem ungünstigen zytogenetischen Risikoprofil“, betonte Wei.

Mittels Biomarker-Analysen konnten die Wissenschaftler um Dr. Wei zudem das Gen für das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1β (IL-1β) als eines der Gene identifizieren, dessen Expression sich zwischen Respondern und Non-Respondern auf Sabatolimab + HMA am stärksten unterschied. Bei den Respondern wurde die IL-1β-Expression unter dem Einfluss von Sabatolimab + HMA in Leukämiezellen herunterreguliert, während sie in gesunden myeloischen Zellen hochreguliert wurde. Ob sich aus dieser Beobachtung möglicherweise neue therapeutischen Ansatzpunkte ergeben, kann derzeit noch nicht beurteilt werden.

Wei schließt aus den aktuellen Daten, dass Sabatolimab + HMA bei Patienten mit HR/vHR-MDS und ND-AML vielversprechende Remissionsraten erreicht und den Betroffenen einen „anhaltenden klinischen Nutzen“ bringt. Zudem weise die Kombinationstherapie ein günstiges Verträglichkeitsprofil auf. Die Substanz Sabatolimab werde aus diesem Grund weiterentwickelt. „Es sind weitere Phase-II/III-Studien mit Sabatolimab + HMA im Rahmen des klinischen STIMULUS-Studienprogramms auf dem Weg“, so Wei.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: Virtuelle Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 9.-17. Juni 2021

Literatur:

(1) Brunner A et al. Efficacy and safety of sabatolimab (MBG453) in combination with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (HR-MDS): updated results from a Phase 1b Study. ASH 2020, Abstract 657.
(2) Wei A et al. Sabatolimab plus hypomethylating agents (HMAs) in patients with high-/very high-risk myelodysplastic syndrome (HR/VHR-MDS) and acute myeloid leukemia (AML): subgroup analysis of a phase 1 study. EHA 2021, Abstract S168 und Oral Presentation.


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