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Medizin

01. Oktober 2020 mCRPC: PARP-Inhibition bei Patienten mit HRR-Mutation

"Ein neuer, sehr wichtiger Baustein in der Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) ist die PARP-Inhibition", sagte Prof. Dr. Martin Schostak, Magdeburg. "Der Einsatz dieser zielgerichteten Therapie ist beim Ovarial- und Mammakarzinom längst etabliert – doch auch beim mCRPC wird in naher Zukunft mit EMA-Zulassungen gerechnet", sagte Schostak. Das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) hat bereits eine EU-Zulassungsempfehlung für Olaparib in dieser Indikation ausgesprochen. In einem Symposium auf dem virtuellen Urologenkongress (DGU) wurden die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren bei DRD (DNA repair gene defect)-Mutationen, besonders Mutationen in HRR (homologous recombination repair)-Genen wie z.B. BRCA1/2, veranschaulicht sowie aktuelle Studiendaten vorgestellt.
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HRR-Mutationen und PARP-Inhibition: Konzept der synthetischen Letalität

„Das PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase)-Enzym repariert Einzelstrangverletzungen“, sagte Schostak. Blockiert man das PARP-Enzym, stirbt eine Zelle nur dann, wenn bereits ein Fehler in einem Gen, das mit DNA-Reparatur befasst ist, vorlag. „Das kann man sich vorstellen wie bei einem Tisch, bei dem ein Tischbein bereits kaputt ist. Erst, wenn noch ein 2. Tischbein kaputtgeht, wird der Tisch einstürzen. Wenn also 2 Fehler zusammenkommen, ein vorbestehender Fehler + ein blockiertes PARP-Enzym, kommt es zum Tumorzelltod“, veranschaulichter Schostak den Wirkmechanismus.

Studien mit PARP-Inhibitoren beim mCRPC

Für eine Übersicht zur aktuellen Datenlage der PARP-Inhibitoren – Olaparib, Niraparib, Rucaparib und Talazoparib – beim mCRPC ging Dr. Robert Tauber, München, auf verschiedene Sudien ein:

In der Phase-II-Studie GALAHAD (NCT02854436) hatten 41% der Patienten mit Nachweis einer biallelischen BRCA-1/2-Mutation unter Niraparib ein objektives Ansprechen (ORR) von median 5,6 Monaten. Die Komplett- und partielle Remissionsrate (CR + PR) betrug 63%. Bei Patienten mit nicht-BRCA biallelischen DRD lag die CR/PR-Rate bei nur 17% (ORR: 9%). Das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS) betrug bei den nicht-BRCA-biallelischen DRD 5,3 Monate und das Gesamtüberleben (OS) 14,0 Monate. Das mediane rPFS und OS lagen bei biallelischen BRCA-DRD bei 8,2 und 12,6 Monaten, sagte Tauber [1].

In der Phase-II-Studie TRITON2 mit Rucaparib wurden per Screening pathologische somatische oder Keimbahnveränderungen in HRR-Genen identifiziert, v.a. BRCA1/2, ATM, APLB2, CDK12 u.a. Die Patienten hatten unter einer Androgenrezeptor-gerichteten Therapie (Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid) zur Behandlung des Prostatakarzinoms sowie unter einer Taxan-basierten Chemotherapie zur Therapie des CRPC einen Progress erlitten.

Die Analyse zeigte für Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation (n=115) eine bestätigte ORR von 43,5%, eine bestätigte Ansprechrate des prostataspezifischen Antigens (PSA) von 54,8% wurde beobachtet. Patienten mit BRCA2-Mutation zeigten ein besseres PSA-Ansprechen. Das bestätigte radiologische Ansprechen war von Dauer, die häufigste unerwünschte Wirkung (AE) von Grad ≥ 3 war eine Anämie [2].

Auch in der Phase-II-Studie TALAPRO-1 mit Talazoparib war eine HRR-Mutation eines der Haupteinschlusskriterien [3]. In der ersten Interimsanalyse betrug die ORR der Gesamtpopulation 25,6%, und bei den Patienten mit BRCA1/2-Mutation 50,5%. Das Gesamt-rPFS lag bei 5,6 Monaten, bei BRCA1/2-Mutation bei 8,2 Monaten. Auch hier war Anämie neben Nausea und Obstipation die häufigste AE.

Zulassungsrelevante Studie mit Olaparib

Schließlich stellte Tauber die zulassungsrelevante Phase-III-Studie PROfound vor, die mCRPC-Patienten mit HRR-Mutation (Kohorte A: BRCA1/2-, ATM-Mutation; Kohorte B: andere HRR-Genmutationen) einschloss und Wirksamkeit und Verträglichkeit des PARP-Inhibitors Olaparib gegenüber Abirateron oder Enzalutamid evaluierte [4]. Nach radiographischem Progress war ein Crossover zu Olaparib möglich, was bei 66% der Patienten erfolgte. Der primäre Endpunkt zum rPFS verdoppelte sich in der Kohorte A mit Olaparib bei den Patienten mit HRR-Genmutation; das Risiko für Progress oder Tod reduzierte sich um 66% vs. Abirateron/Enzalutamid (HR=0,34; 95%-KI: 0,25-0,47; p<0,0001). Eine Subgruppenanalyse der Kohorte A+B zeigte ebenfalls bei den Patienten mit BRCA1/2- oder ATM-Mutation ein signifikant besseres rPFS.

Auf dem virtuellen ESMO 2020 wurden finale Überlebensdaten (ein präspezifizierter sekundärer Endpunkt) zu Kohorte A und der Gesamtpopulation präsentiert. Das mediane OS (Cut-off: März 2020) betrug 19,1 Monate im Olaparib-Arm vs. 14,7 Monate im Kontroll-Arm (HR=0,79; p=0,0515) [5]. Daraus könne in Kürze ein verändertes Therapieschema resultieren, so Tauber, nämlich Olaparib als Therapieoption für mCRPC-Patienten mit BRCA1/2- oder ATM-Mutation nach Progress unter einer neuen Hormontherapie (Abirateron oder Enzalutamid).

PARP-Inhibitor Olaparib vom CHMP zur EU-Zulassung empfohlen

Basierend auf der PROfound-Studie gab nach der US-amerikanischen FDA auch das europäusche CHMP eine positive Empfehlung für Olaparib (Lynparza®) als Monotherapie des BRCA1/2-mutierten (Keimbahn- oder somatische Mutation) mCRPC nach Progress unter einer neuen Hormontherapie.

Praktisches Vorgehen

Für den Umgang mit der Therapieoption PARP-Inhibition in der uro-onkologischen Routine betonte Dr. Robert Schönfelder, Hamburg, dass dadurch ein entsprechendes Profiling auf somatische und Keimbahnmutationen bei mCRPC-Patienten neu dazukomme. Er empfehle, in der Praxis zunächst auf eine Tumormutation (mittels next generation sequencing; NGS) und erst anschließend auf eine Keimbahnmutation (im Blut) zu testen, um keinen Patienten mit Mutation zu übersehen.

AB

Quelle: Symposium „Jetzt wird’s persönlich – PARP-Inhibition beim mCRPC“, 25.09.2020, virtueller DGU 2020; Veranstalter: AstraZeneca

Literatur:

(1) Smith MR et al. Presented at: ESMO Congress 2019, LBA50.
(2) Abida W et al. J Clin Oncol 2020;JCO2001035. doi: 10.1200/JCO.20.01035. Online ahead of print.
(3) de Bono J et al. J Clin Oncol 38, no. 6_suppl (February 20, 2020) 119-119.
(4) de Bono J et al. N Engl J Med 2020;382(22):2091-102. doi: 10.1056/NEJMoa1911440.
(5) de Bono, ESMO 2020, Abstract 610O.


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