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Medizin
03. Dezember 2015

mCRC: Konsistente Daten zu Panitumumab in allen Therapielinien

Der Biomarkerstatus von Tumoren wird zunehmend für Therapieentscheidungen bei Krebspatienten genutzt. Ein Meilenstein in der personalisierten Tumortherapie ist nach Ansicht von Prof. Dr. med. Michael Geißler, Esslingen, der prädiktive Biomarker RAS beim metastasierten kolorektalen Karzinom. Die Bedeutung des RAS-Status für den Erfolg der Anti-EGFR-Therapie wurde in Studien mit Panitumumab (Vectibix®) analysiert. Ein kürzlich publizierter Review zeigt ein günstiges Nutzen/Risiko-Profil für Panitumumab bei RAS-WT-Patienten über die verschiedenen Therapielinien hinweg (1). Damit liegt eine breite Evidenz zum Einsatz dieses Antikörpers bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp vor.

An der Aufklärung des Zusammenhangs zwischen RAS-Status im Tumor und Effektivität der Anti-EGFR-Therapie waren Wissenschaftler von Amgen maßgeblich beteiligt. Durch Analysen verschiedener Panitumumab-Studien wurde deutlich, dass der Mutationsstatus der Exons 2-4 der KRAS- und NRAS-Gene als Prädiktor für die Effektivität der Panitumumab-Therapie genutzt werden kann. „Patienten mit RAS-WT profitieren von dem Antikörper mit einem verbesserten Ansprechen und einer Überlebensverlängerung“, erläuterte Geißler und verwies auf die umfassende Datenlage: „Die Evidenz für die Wirksamkeit von Panitumumab beim mCRC mit RAS-WT stammt aus einem großen Studienprogramm mit sechs Hauptstudien in allen Therapielinien, in denen 3.348 Patienten auf ihren RAS-Status hin getestet wurden.“

Die PRIME-Studie, in der die Erstlinientherapie mit FOLFOX plus Panitumumab versus FOLFOX allein geprüft wurde, war die erste Studie mit prospektiver Analyse des Biomarkers RAS (2). Im Vergleich zu Patienten mit mutiertem RAS profitierten RAS-WT-Patienten von der Panitumumab-Addition mit einer signifikanten Verbesserung von progressionsfreiem Überleben (PFS; 10,1 vs. 7,9 Monate; p=0,004) und Gesamtüberleben (OS; 26,0 vs. 20,2 Monate; p=0,043). Die Phase-II-Studie PEAK verglich erstmals die Erstlinientherapie mit dem mFOLFOX6-Regime plus EGFR-Inhibitor, nämlich Panitumumab bzw. Bevacizumab, bei Patienten mit KRAS-WT (Exon 2). In der erweiterten RAS-Analyse war die Panitumumab-basierte Therapie erheblich effektiver als die Chemotherapie plus Bevacizumab. Das galt sowohl für das PFS (13,0 vs. 9,5 Monate; p=0,029) als auch für das numerisch verbesserte OS (41,3 vs. 28,9 Monate; p=0,058) (3).
 
Panitumumab: kombinierbar mit FOLFOX und FOLFIRI

Auch in Kombination mit dem FOLFIRI-Regime hat sich Panitumumab in mehreren Studien bewährt: So in der randomisierten Phase-II-Studie PLANET, in der Panitumumab zusammen mit FOLFOX bzw. FOLFIRI bei mCRC-Patienten mit KRAS-WT mit auf die Leber beschränkter Metastasierung und dem Therapieziel, Resektionen zu erreichen, geprüft wurde (4). Mit hohen Ansprechraten von 78% im FOLFOX-Arm und 73% im FOLFIRI-Arm sowie einem PFS von 12,8 bzw. 14,8 Monaten erwiesen sich beide Kombinationstherapien als sehr effektiv. Hervorzuheben sind wiederum die langen OS-Zeiten von 39,0 bzw. 45,8 Monaten in diesem Kollektiv. Die einarmige Studie 314 unterstreicht die Wirksamkeit des Panitumumab-FOLFIRI-Regimes bei entsprechender Patientenselektion: Die Ansprechrate bei Patienten mit RAS-WT betrug 59% gegenüber 41% bei mutiertem RAS. Die Ansprechdauer im RAS-WT-Kollektiv lag im Median bei 13 Monaten (vs. 5,8 Monate), das PFS bei im Median 11,2 Monaten (vs. 7,3 Monate). Laut einer aktuellen explorativen Analyse der Studie 314 können Patienten mit RAS-WT von der Panitumumab-haltigen Therapie zudem mit einer früheren Tumorschrumpfung und einem tieferen Ansprechen profitieren. Die frühe Tumorschrumpfung ging mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens einher.

Auch aus Studien zur Zweit- und Drittlinientherapie liegen positive Daten zu Panitumumab vor: In der Phase-III-Studie 181, die das Regime Panitumumab/FOLFIRI versus FOLFIRI allein bei vorbehandelten mCRC-Patienten mit RAS-WT prüfte, wurden die Effektivitätsparameter Ansprechen, PFS und OS durch die Kombination mit Panitumumab deutlich verbessert. In der Phase-III-Studie 408 zur Drittlinientherapie erwies sich die zusätzliche Gabe von Panitumumab zur Supportivtherapie der alleinigen Supportivtherapie bei Patienten mit KRAS- und NRAS-WT aufgrund der PFS-Verlängerung als überlegen.
 
Fazit für die Praxis: RAS-Testung ist unverzichtbar

In ihrem Review werten Peeters und Koautoren die „RAS-Story“ als Durchbruch in der personalisierten mCRC-Therapie (1). Sie zeigt eindrucksvoll, wie dank des RAS-Status als molekularem Tumorcharakteristikum eine gezielte Therapiewahl zum Wohle des Patienten getroffen werden kann. Die Ergebnisse mit Panitumumab in der Erst- bis Drittlinientherapie belegen schlüssig, dass die Chance für einen Nutzen der Panitumumab-Therapie bei gezielter Auswahl von Patienten mit RAS-WT erheblich gesteigert werden kann. „Unverzichtbar ist allerdings, dass mCRC-Patienten vor Therapiebeginn auf ihren RAS-Status getestet werden. Patienten mit RAS-WT profitieren von der zielgerichteten Therapie mit einem verlängerten Gesamtüberleben, das bei einer nicht zielgerichteten Therapie nicht zu erreichen wäre“, betonte Geißler.

Quelle: Amgen

Literatur:

(1) Peeters M et al.; Drugs 2015;75(7):731-748
(2) Douillard JY et al. N Engl J Med 2013;369:1023-1034
(3) Schwartzberg LS et al.; J Clin Oncol 2014;32:2240-2247
(4) Abad A et al.; J Clin Oncol 2014;32(Suppl.):Abstr. 3590


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