Verbesserung der Stammzelltransplantation: Neue Ansätze gegen aGvHD
Stammzelltransplantationen sind eine zunehmend genutzte Therapieoption bei Blutkrebs. Allerdings treten bei etwa 20 Prozent der Betroffenen schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die
akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) ist eine lebensbedrohliche Komplikation der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (allo-HCT), für die es nur begrenzte therapeutische Optionen gibt. Hierbei attackiert das Immunsystem des Spenders die Zellen des Empfängers, was zu Entzündungen und Schäden in Organen wie Haut, Leber und Darm führen kann. Strategien zur Förderung der Darmgewebetoleranz während der aGvHD könnten die Ergebnisse der Patient:innen verbessern.
LCN2-Expression identifiziert regulatorische Neutrophile während der aGvHD
In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurde eine LCN2-exprimierende Neutrophilenpopulation in Mäusen mit intestinaler aGVHD identifiziert. Der Transfer von LCN2-überexprimierenden Neutrophilen oder die Behandlung mit rekombinantem LCN2 verringerte den Schweregrad der aGVHD, während das Fehlen von epithelialem oder hämatopoetischem LCN2 den Schweregrad der aGvHD erhöhte und Veränderungen des Mikrobioms verursachte. „Wir konnten die überschießende Immunreaktion im Darm ausbremsen und eine schützende Darmflora fördern. Eine entsprechende Therapie könnte Stammzelltransplantationen deutlich sicherer machen“, erklärte Prof. Dr. Robert Zeiser, Freiburg.
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Stammzelltransplantation: Prozesse zur Wiederherstellung des Immunsystems entdeckt
Erschienen am 15.02.2023 • Stammzelltransplantation: Prozesse zur Wiederherstellung des Immunsystems entdeckt. Mehr dazu erfahren Sie hier!
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aGvHD: Patientenproben liefern klinische Bestätigung
Bei Auswertungen von mehr als 100 Patientenproben konnten bestätigt werden, dass hohe LCN2-Konzentrationen im Blut mit einem schwereren GvHD-Verlauf einhergehen. Auch im Darm wurde bei GvHD-Erkrankten viel LCN2 gebildet. „Wir verstehen das als modulierende Reaktion des Körpers auf das Immungeschehen“, sagt Prof. Dr. Romana Gerner, München.
Mechanistisch gesehen induzierte LCN2 über den LCN2-Rezeptor SLC22A17 den Insulin-like Growth Factor 1-Rezeptor (IGF-1R) in Makrophagen, was die Produktion von Interleukin-10 (IL-10) erhöhte und die Expression des MHC-Klasse-II-Komplex (MHCII) reduzierte. Der Transfer von LCN2-behandelten Makrophagen verringerte den Schweregrad der aGVHD, reduzierte jedoch nicht die Transplantat-gegen-Leukämie-Effekte. Darüber hinaus korrelierte die LCN2-Expression mit der IL-10-Expression in Darmbiopsien in mehreren Kohorten von Patient:innen mit aGVHD. LCN2 induzierte die IGF-1R-Signalübertragung in menschlichen Makrophagen.
Untersuchung von Mechanismen und Wirksamkeit von LCN2 in weiterführenden Studien
Insgesamt wurde eine LCN2-exprimierende intestinale Neutrophilenpopulation identifiziert, die den Schweregrad der aGVHD durch Verringerung der MHCII-Expression und Erhöhung der IL-10-Produktion in Makrophagen reduziert. „Wir konnten den Mechanismus im Tiermodell entschlüsseln und anschließend in Patient:innenproben bestätigen. Das ist ein wichtiger Schritt hin zu weiteren klinischen Studien“, schloss Zeiser.
(1) Czech M. et a. Lipocalin-2 expression identifies an intestinal regulatory neutrophil population during acute graft-versus-host disease.ci Transl Med. 2024 Feb 21;16(735):eadi1501. doi: 10.1126/scitranslmed.adi1501.
