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Medizin
21. Dezember 2015

Ixazomib führte in der TOURMALINE-MM1-Studie zusätzlich zu Lenalidomid und Dexamethason bei Hochrisikopatienten und Gesamtstudienpanel zu besserem progressionsfreien Überleben

Die Dreifachkombination – bestehend aus Ixazomib zu Lenalidomid und Dexamethason (IRd) – verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben von Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom im Vergleich zu der Zweierkombination (Rd) mit geringen zusätzlichen Nebenwirkungen. Dies zeigten Daten der im Rahmen des 57. Jahreskongresses der American Society of Hematology (ASH) in Orlando/FL (USA) vorgestellten Zwischenauswertung der TOURMALINE-MM1-Studie.

Im Rahmen des 57. Jahreskongresses der American Society of Hematology (ASH) in Orlando/FL (USA) wurden Daten der TOURMALINE-MM1-Studie vorgestellt (1). Wie Studienleiter Prof. Dr. Philippe Moreau von der Universität Nantes/Frankreich, erläuterte, ist die Gabe einer Kombination aus Lenalidomid und Dexamethason (Rd) einer der weltweiten Standards zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom. Oft würden in dieser Indikation auch Proteasom-Inhibitoren eingesetzt, entweder in Kombination mit Dexamethason allein oder – zur weiteren Therapieoptimierung – zusammen mit Rd als Dreifachkombination.

Erster oraler Proteasom-Inhibitor

„Bislang waren Proteasom-Inhibitoren nur zur intravenösen oder subkutanen Anwendung verfügbar“, so der Hämatologe. Ixazomib sei nun der erste Proteasom-Inhibitor, der oral angewendet werden kann. Der Wirkstoff wird in dem umfangreichen klinischen Studienprogramm namens TOURMALINE in insgesamt fünf Studien untersucht: Vier Studien prüfen den Wirkstoff in der Indikation Multiples Myelom, eine in der Indikation Leichtketten-(AL)-Amyloidose.

In der Phase-III-Studie TOURMALINE-MM1 erhielten 722 Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom zusätzlich zu der Standardtherapie mit Rd (Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1-21, Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22; alle 28 Tage) randomisiert im Verhältnis 1 : 1 entweder den oralen Proteasom-Inhibitor in einer Dosierung von 4 mg (IRd) oder Placebo an den Tagen 1, 8 und 15.

Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, Tod oder bis zum Abbruch, z.B. aufgrund  einer inakzeptablen Toxizität, fortgesetzt. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehören das Gesamtüberleben (OS) sowie das OS bei Patienten mit 17p-Deletion.

Erste Zwischenauswertung

Der primäre Endpunkt wurde zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse erreicht: Patienten, die Ixazomib zusätzlich zu Rd erhalten hatten, lebten im Median 20,6 Monate ohne Krankheitsprogression, Patienten im Placebo-Arm dagegen nur 14,7 Monate (Log-Rank-Test: p=0,012; Hazard Ratio 0,742; 95%-Konfidenzintervall 0,587-0,939). Die Gesamt-Ansprechrate betrug unter IRd 78,3% im Vergleich zu 71,5% unter Placebo + Rd (p=0,035). Im Median sprachen Patienten des IRd-Arms 20,5 Monate lang auf die Therapie an, Patienten der Kontrollgruppe 15,0 Monate.

Ixazomib bei Hochrisiko-Zytogenetik-Patienten

In der gesamten Hochrisiko-Population der Patienten mit ungünstiger Zytogenetik reduzierte sich das PFS unter IRd gegenüber Placebo und Rd sogar um 46% (Hazard Ratio 0,543), in der Gruppe der Patienten mit 17p-Deletion um 40% (Hazard Ratio 0,596). „Die Dauer des PFS bei den Hochrisiko-Patienten entsprach der in der gesamten IRd-Gruppe“, so Moreau. Daraus lasse sich schlussfolgern, dass der Wirkstoff den negativen Einfluss zytogenetischer Veränderungen auf die Prognose überwinden könne, sagte der Hämatologe.

Nur geringe zusätzliche Nebenwirkungen im Studiensetting

Die Toxizität der Behandlung unterschied sich in den beiden Studienarmen kaum. Im IRd-Arm traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 47% und unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 oder höher bei 74% der Patienten auf, im Placebo + Rd-Arm bei 49% bzw. 69%. „Die zusätzliche Gabe von Ixazomib zu Rd führte im Vergleich zu Placebo + Rd nur zu geringen zusätzlichen Nebenwirkungen“, so Moreau.

In den USA wurde Ixazomib im November 2015 von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom, die zumindest eine Vortherapie erhalten hatten. Von der europäischen Arzneimittelagentur EMA wird Ixazomib derzeit geprüft und bekam vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) ein beschleunigtes Verfahren zugestanden.

Quelle: unterstützt von Takeda Oncology

Literatur:

(1) https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper79829.html


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