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Medizin

14. Oktober 2020
Seite 1/2
Gynäkologische Tumoren – Fortschritte in der Therapie

Ein wissenschaftliches Symposium fasste neue Entwicklungen in der Therapie von fortgeschrittenen Endometrium- und Zervixkarzinomen zusammen. Weiters wurde die Rolle der Immuntherapie bei den gynäkologischen Tumoren diskutiert.
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Endometriumkarzinom: Da hat sich viel getan!

So überschrieb Priv.-Doz. Diana Lüftner, Charité Berlin, ihren Vortrag, in dem sie zunächst auf einige Charakteristika dieser Erkrankung hinwies:
(i) Fortgeschrittene Endometriumkarzinome sind mäßig Chemotherapie (CT)-sensitiv; Carboplatin plus Paclitaxel ist der Therapiestandard.
(ii) Sie können aber auch den Estrogenrezeptor (ER) exprimieren; häufig wird in diesem Fall Megestrolacetat eingesetzt, aber auch Aromatasehemmer und Fulvestrant, trotz schlechter Datenlage und fehlender Zulassung.
(iii) Endometriumkarzinome sind biologisch sehr heterogen. Wichtige genetische Marker sind POLE- und p53-Mutationen und die Mikrosatelliteninstabilität (MSI).

Deutliche Unterschiede beim RFS zwischen den molekularen Subgruppen

Je nach molekularer Subgruppe unterscheidet sich das Rezidiv-freie Überleben (RFS) von Patientinnen mit Hochrisiko-Endometriumkarzinom nach adjuvanter CT und/oder Radiotherapie: bei POLE-Mutation ist der Outcome meist gut (5-Jahres-RFS: 98%), bei p53-Mutation dagegen schlecht (50%; Creutzberg et al. ESMO 2019, Abstr. LBA63). Bei POLE-Mutation oder mismatch-repair-Defizienz (MMRd) hatte eine Radiotherapie den gleichen Erfolg wie kombinierte Radiotherapie plus CT, bei p53-Mutation war die Kombination stark überlegen (5-Jahres-RFS 61 vs. 37%).
Generell haben Endometriumkarzinome verglichen mit anderen Tumoren eine mäßige Mutationslast. Solche mit POLE-Mutationen sind dagegen mit einer höheren Mutationslast assoziiert und daher gute Kandidaten für eine immunonkologische Therapie (IO) mit Checkpoint-Inhibitoren (CPI; Mehnert et al. J Clin Invest 2016; 126:2334). Bei MSI-high-Status, der bei etwa 25% aller Endometriumkarzinome vorliegt, ist die Frequenz somatischer Mutationen und Neoantigene ebenfalls erhöht.

Unterschiedliches Ansprechen von Pembrolizumab

Dementsprechend war bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom die Ansprechrate der All-Comer auf den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie mäßig (ORR 13% in der KEYNOTE-028-Studie). Stratifizierte man jedoch in KEYNOTE-158 auf Patientinnen mit MSI-high-Status, so betrug die ORR 57% (All-Comer: 11%), was sich auch in günstigerem PFS und OS ausdrückte (1).
In der Folge erwies sich der Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib als geeigneter Kombinationspartner für Pembrolizumab (2). Die ORR stieg bei Behandlung mit dieser Kombination unabhängig vom MSI-Status auf ca. 40%, und betrug bei den MSI-high-Karzinomen 64%. Die Zugabe des Tyrosinkinase-Inhibitors ist allerdings bezüglich der Nebenwirkungen (vor allem Fatigue, Diarrhoe und Hypertonie) keine Bagatelle und erfordert die engmaschige Führung der Patientinnen.

Patientinnen mit ER-positiven fortgeschrittenen/rezidivierten Endometriumkarzinomen wurden in der neuen Studie NSGO-PALEO/ENGOT-EN3 mit einer Kombination des Aromatase-Hemmers Letrozol und dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib behandelt (3). Die Kombination verbesserte das mediane PFS auf 8,3 Monate verglichen mit 3,0 Monaten mit Letrozol alleine (HR=0,56); die Ansprechrate verbesserte sich von 37% auf 73%. Patientinnen, die bereits mit Megestrolacetat vorbehandelt waren, erfuhren mit der Kombination einen ähnlichen PFS-Vorteil. Es hat sich also in der Tat viel getan, und neue Behandlungsoptionen stehen heute zur Verfügung.


Neue Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom

•    All-Comer: IO – Remissionsrate unter 15%
•    MSI-H: IO – Remissionsrate um 57%
•    All-Comer: IO + TKI – Remissionsrate ca. 40%
•    ER-positive Tumoren: Kombination Letrozol plus Palbociclib – HR 0,56
Die Aufgabe wird es nun sein, die molekularen Stratifizierungen konsequent einzusetzen, geeignete Sequenzen festzulegen und Real-World-Daten zu erhalten.

Fortgeschrittenes Zervixkarzinom: Welche der Innovationen ist klinisch relevant?

Priv.-Doz. Ralf Joukhadar, Universitätsklinikum Würzburg, schilderte die Hoffnungen, die auf zielgerichteten Behandlungen des rezidivierten/metastasierten Zervixkarzinoms ruhen. An erster Stelle ist die antiangiogenetische Therapie mit Bevacizumab in Kombination mit einer CT zu nennen, welche auf Grundlage der COG-240-Studie bereits 2014 zugelassen wurde und heute in der Erstlinie eingesetzt wird. Der Vorteil im Gesamtüberleben (OS) betrug bei Kombination mit Paclitaxel plus Cisplatin 2,5 Monate, mit Paclitaxel plus Topotecan 4,2 Monate (4).

Unter den CPI ist der anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab der erste, der eine FDA-Zulassung erhielt und heute langsam Eingang in die Therapie des fortgeschrittenes Zervixkarzinoms findet. Grundlage ist die Basketstudie KEYNOTE-158, in die auch 98 Zervixkarzinom-Patientinnen – überwiegend im metastasierten Stadium und vorbehandelt – eingeschlossen wurden (5). Nur Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren sprachen auf die Monotherapie mit Pembrolizumab an (ORR 14,6%, CR 3%), und das OS war bei diesen mit 11,0 Monaten gegenüber PD-L1-negativen Patientinnen (7,1 Monate) deutlich verlängert. Zur Zeit untersucht eine Phase-III-Studie (KEYNOTE-826) die Kombination von Pembrolizumab plus CT.

Sehr aussichtsreich erscheinen Kombinationen von CPI. So wurde in der CheckMate-358-Studie Nivolumab (anti-PD-1) mit Ipilimumab (anti-CTLA4) kombiniert (Naumann et al., Ann Oncol 2019; 30(suppl_5): v851). Bei Patientinnen, die bereits eine CT in der metastasierten Situation erhalten hatten, ergab sich bei höherer Dosierung von Ipilimumab (3mg/kg alle 3 Wochen) ein PFS von 5,8 Monaten und ein OS von 25,4 Monaten, allerdings unter Inkaufnahme häufigerer, vor allem gastrointestinaler Nebenwirkungen im Vergleich zu einer weniger wirksamen niedrigeren Dosierung des anti-CTLA4-Hemmers.
Eine ganz neue Kombination ist die von Balstilimab (anti-PD-1) mit Zalifrelimab (anti-CTLA4) (O´Malley et al. ESMO 2020, Abstr. LBA34). Die Kombination war der Balstilimab-Monotherapie hinsichtlich des Ansprechens überlegen (ORR 22 vs. 14%; CR 6 vs. 2%; PR 16 vs. 12%), wobei das Ansprechen bei Vorliegen von PD-L1-positiven Tumoren deutlich höher war.

Herausgehoben unter den innovativen Therapien wurde hier auch Tisotumab Vedotin, ein Antikörper-Drug-Konjugat, dass in einer Phase-II-Studie als Monotherapie beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom untersucht wurde (6). Es zeigte sich ein relevantes Ansprechen (mediane ORR 24%; CR 7%; PR 17%) und ein langanhaltener Effekt: ca. 40% der Patientinnen zeigten auch nach 10 Monaten noch ein Ansprechen. In 79% der Fälle war die Tumorgröße reduziert.
 
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