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Medizin

30. September 2019 Frühes TNBC: signifikant verbesserte pCR-Rate durch neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab + Chemotherapie

Eines der Top-Highlights beim ESMO-Kongress 2019 war die Präsentation der Daten der KEYNOTE-522-Studie bei Hochrisikopatientinnen mit frühem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) im Rahmen des Presidential Symposiums (1). Erstmals konnte gezeigt werden, dass eine Ergänzung der neoadjuvanten Chemotherapie durch den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) zu einer signifikanten Verbesserung der Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) im Vergleich zur Chemotherapie + Placebo führt. Zudem wurde in einer Interimsanalyse bereits ein starker Trend hin zu einem verbesserten ereignisfreien Überleben (EFS) dokumentiert.
Das TNBC, das in erster Linie jüngere Frauen betrifft, ist der aggressivste Brustkrebs-Subtyp. Die derzeit beste Therapieoption beim frühen TNBC ist eine neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von der operativen Entfernung des Tumors. Frauen, die unter dieser Behandlung eine pCR erreichen – bei denen also nach der Resektion keine Tumorzellen mehr nachweisbar sind, haben eine 85-90%ige Chance auf Heilung. Wird dagegen keine pCR erreicht, tritt in jedem zweiten Fall meist innerhalb von 3 Jahren ein Rezidiv auf. Speziell für Frauen, die keine pCR erreichen, besteht deshalb ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen.

Wie Dr. Peter Schmid, London, UK, beim ESMO-Kongress berichtete, wurde in der KEYNOTE-522-Studie bei Hochrisikopatientinnen mit frühem triple-negativen Mammakarzinom (Stadium T1c N1-2 oder T2-4 N0-2) überprüft, ob die Ergänzung der neoadjuvanten Chemotherapie mit Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie + Placebo zu einer Verbesserung der pCR-Rate führt. 1.174 Frauen wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten nach 2:1 Randomisierung präpoperativ entweder Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen, n=784) oder Placebo (n=390), jeweils in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie aus 4 Zyklen Paclitaxel + Carboplatin gefolgt von 4 Zyklen Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid. Nach der Operation erhielten die Patientinnen ergänzend eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab oder Placebo über 9 Zyklen. Ko-primäre Endpunkte waren die pCR-Rate (ypT0 ypN0), ermittelt von lokalen Pathologen, sowie das EFS. Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS) und die Wirksamkeit in Anhängigkeit vom PD-L1-Expressionsstatus.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,5 Monaten war unter dem Einfluss des Checkpoint-Inhibitors die pCR-Rate der Patientinnen signifikant verbessert und betrug 64,8% (95%-KI: 59,9-69,5) gegenüber 51,2% (95%-KI: 44,1-58,3) in der Placebo-Gruppe (p=0,00055). „Dieser 13,6%ige Unterschied stellt einen klinisch relevanten Benefit dar“, betonte Schmid. Der pCR-Vorteil zugunsten von Pembroliuzmab zeigte sich in ähnlicher Weise auch dann, wenn andere pCR-Definitionen verwendet wurden (ypT0ypN0: 59,5% vs. 45,3% oder ypT0/Tis: 68,6% vs. 53,7%) und war bei Frauen mit positivem und mit negativem PD-L1-Expressionsstatus vergleichbar (pCR-Rate: 68,9% vs. 54,9% in der PD-L1+ Population und 45,3% vs. 30,3% in der PD-L1- Population). Alle vordefinierten Patientinnen-Subgruppen profitierten gleichermaßen von der neoadjuvanten Immunchemotherapie.

Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit den bekannten Profilen der beiden Kombinationspartner. Behandlungsassoziierte Nebenwirkungen ab Grad 3 traten in beiden Behandlungsgruppen unter der neoadjuvanten Phase vergleichbar häufig auf (78,0% bei Pembrolizumab/Chemotherapie und 73,0% bei Placebo/Chemotherapie). Laut Schmid waren Nebenwirkungen in der neoadjuvanten Phase im Wesentlichen durch die Chemotherapie bedingt. Erwartungsgemäß waren unter der Pembrolizumab-basierten Therapie immunassoziierte Nebenwirkungen häufiger als im Vergleichsarm (42% vs. 21%).

Eine erste Interimsanalyse zum EFS, dem zweiten primären Endpunkt, ergab laut Schmid einen Trend zugunsten der Pembrolizumab-Gruppe mit einer HR von 0,63 (95%-KI: 9,43-0,93). Schmid wies aber darauf hin, dass es sich noch um vorläufige, unreife Daten handelt, die dennoch bereits einen „starken Hinweis“ darauf geben, dass die Ergänzung der neoadjuvanten Chemotherapie durch den Checkpoint-Inhibitor Brustkrebsrezidiven besser vorbeugen kann als eine alleinige Chemotherapie.

Sollten sich diese Ergebnisse, speziell zum EFS, nach einer längeren Follow-up-Zeit bestätigen, dürften die Daten der KEYNOTE-522-Studie zumindest für einen Teil der Patientinnen zu einer Veränderung des Therapiestandards hin zu einer neoadjuvanten Kombinationstherapie aus Checkpoint-Inhibition und Chemotherapie führen, gefolgt von einer adjuvanten Phase mit Pembrolizumab-Monotherapie. In einem nächsten Schritt sollen nun anhand von Biomarkern – etwa anhand der Tumormutationslast und Tumor-infiltrierender Lymphozyten – diejenigen Patientinnen stratifiziert werden, die voraussichtlich den größten Benefit von der neoadjuvanten Immunchemotherapie haben.

CS

Quelle: ESMO 2019

Literatur:

(1) Schmid P et al. KEYNOTE-522: Phase 3 Study of Pembrolizumab (Pembro) + Chemotherapy (Chemo) vs Placebo (Pbo) + Chemo as Neoadjuvant Treatment, Followed by Pembro vs Pbo as Adjuvant Treatment for Early Triple-Negative Breast Cancer (TNBC). ESMO 2019, Abstract #LBA8_PR

 


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