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Medizin

24. September 2019 Fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Apalutamid und Abirateronacetat in Phase-III-Studien überlegen

Sowohl der selektive Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid (Erleada®) für das Hochrisiko-M0CRPC als auch der Androgenbiosynthese-Inhibitor Abirateronacetat (Zytiga®) + Prednison/Prednisolon (Abirateron/P†) u.a. für das nicht oder mild symptomatische metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) und das neu diagnostizierte metastasierte Hochrisiko-hormonsensitive Prostatakarzinom (mHSPC) zeigten in ihren Zulassungsstudien eine signifikante Überlegenheit gegenüber dem jeweiligen Vergleichsarm, etwa bei den primären Endpunkten (1-4). Auf einer Pressekonferenz anlässlich des DGU-Kongresses in Hamburg stellten Prof. Dr. Kurt Miller, Berlin, und PD Dr. Henrik Suttmann, Hamburg, aktuelle Daten zur Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (PCa) mit den beiden Wirkstoffen vor.
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Effektive Therapie des Hochrisiko-M0CRPC mit Apalutamid
 
Die Zulassung von Apalutamid basierte auf Ergebnissen der ersten Interimsanalyse der Phase-III-Studie SPARTAN, in der der moderne Androgenrezeptor-Inhibitor in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei M0CRPC-Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit von höchstens 10 Monaten im Vergleich zu Placebo plus ADT eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit erzielte (1). Das metastasenfreie Überleben (primärer Endpunkt) lag unter Apalutamid bei fast 3,5 Jahren, sodass Patienten aus der Verum-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (je plus ADT) mehr als 2 zusätzliche Jahre metastasenfrei lebten (41 Monate vs. 16 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,30; p<0,0001) (1, 5).
Zudem war neben anderen sekundären Endpunkten die mediane Zeit bis zum symptomatischen Progress unter Apalutamid signifikant verlängert (HR 0,45; p<0,0001) (1). Suttmann machte deutlich, dass es sich beim symptomatischen Progress sowohl um einen klinisch relevanten als auch einen patientenrelevanten Endpunkt handeln würde, der im Praxisalltag eine besondere Bedeutung habe, da er die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinflussen könne, und in anderen Studien zum Hochrisiko-M0CRPC so nicht erfasst worden sei.
 
PFS2 weist auf Erhalt der Wirksamkeit von Folgetherapien hin
 
Aufgrund der Fortschritte der letzten Jahre und der damit einhergehenden Verfügbarkeit verschiedener Behandlungsoptionen erhalten Männer mit CRPC heute moderne antihormonelle Therapien meist nacheinander (in der Sequenz). Laut Miller kann die Wahl der richtigen Sequenz für die Dauer und den Erfolg der gesamten Therapie ausschlaggebend sein. Damit Patienten möglichst lange profitierten, solle demnach neben der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer anfänglichen Therapie auch die Wirksamkeit von Folgetherapien betrachtet werden, ergänzte er.
Das progressionsfreie Überleben in der zweiten Therapielinie (PFS2) ist ein neuer Endpunkt in klinischen Studien zum fortgeschrittenen PCa, der Hinweise auf die Wirksamkeit einer Systemtherapie über 2 Therapielinien gibt. Es ist definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression oder Tod in der ersten Folgetherapie, die unter anderem mit Abirateron/P erfolgte. Anfang 2019 wurde ein Jahr nach der zulassungsrelevanten Interimsanalyse, welche bereits die Überlegenheit von Apalutamid plus ADT bezüglich des PFS2 (explorativer Endpunkt) gezeigt hatte, eine aktualisierte Auswertung präsentiert (1, 7). Hierbei bestätigte sich die signifikante Verlängerung des PFS2 unter Apalutamid plus ADT gegenüber Placebo plus ADT (Median nicht erreicht (NR) vs. 39,3 Monate; HR 0,5; p<0,0001) (7).
Miller hob hervor, dass im Zuge der SPARTAN-Studie erhobene Resistenzdaten die positiven PFS2-Ergebnisse ergänzen würden. So war unter Apalutamid im Vergleich zu Placebo (je plus ADT) die Rate von Androgenrezeptor-Anomalien nicht erhöht (8). Laut Miller können diese die Wirksamkeit späterer Therapielinien einschränken. Suttmann fügte hinzu, dass Apalutamid zudem nicht für das nachfolgende Stadium des mCRPC zugelassen sei und damit nach einer Behandlung des Hochrisiko-M0CRPC mit Apalutamid noch das volle Spektrum der möglichen Folgetherapien erhalten bliebe.
 
mCRPC: Wirksamkeit von Abirateron/P im Versorgungsalltag
 
Da sich Abirateron/P seit der Zulassungserweiterung im Jahr 2012 in der Erstlinientherapie des anschließenden nicht oder mild symptomatischen mCRPC bewährt, liegen zum Wirkstoff neben den zulassungsrelevanten klinischen Studiendaten zunehmend Versorgungsdaten vor, die seine Wirksamkeit und Verträglichkeit auch unter Alltagsbedingungen untersucht haben (9-11). Suttmann stellte eine multinationale retrospektive Beobachtungsstudie vor, in der Abirateron/P bei Chemotherapie-naiven Patienten mit nicht oder mild symptomatischem mCRPC (n=481) im Versorgungsalltag ein medianes progressionsfreies Überleben von 10,8 Monaten erzielte, die Zeit bis zum Therapieversagen lag bei 10,0 Monaten (10). Laut Suttmann ergänzen diese Daten die Ergebnisse der Zulassungsstudie COU-AA-302, wobei unter Alltagsbedingungen ältere und kränkere Patienten eingeschlossen worden waren (10, 12).
Darüber hinaus präsentierte Suttmann die Daten einer prospektiven Real-World-Studie, nach denen Abirateron/P von mCRPC-Patienten sehr adhärent angewendet wird: Die Abbruchrate nach 3 und 6 Monaten war sowohl mit als auch ohne gezielte Adhärenz-Maßnahmen gering (3 Monate (primärer Endpunkt): 9,2% bzw. 7,3%; 6 Monate (sekundärer Endpunkt): 14,4% vs. 11,4%) (11). Der fehlende Einfluss der Adhärenz-Maßnahmen ist nach Ansicht von Suttmann vermutlich darauf zurückzuführen, dass die Therapietreue insgesamt sehr gut war.
Unter Abirateron/P blieb zudem die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten erhalten (ermittelt mithilfe des Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Fragebogens [FACT-P-Gesamtscore]; sekundärer Endpunkt). In Bezug auf die Fatigue (ermittelt mithilfe des Brief Fatigue Inventory (BFI); sekundärer Endpunkt) stellte sich in der Studie innerhalb von 9 Monaten eine leichte Verbesserung ein. Das sei im Praxisalltag besonders wichtig, weil die Fatigue die Patienten teils sehr belasten würde, hob Suttmann hervor. In der Studie waren 775 mCRPC-Patienten randomisiert auf 2 Arme (mit (n=360) und ohne Adhärenz-Programm (n=315)) aufgeteilt worden; in beiden Armen hatten jeweils ca. 70% der Patienten zuvor keine Chemotherapie erhalten (11).
Suttmann mutmaßte, dass die in der multinationalen Beobachtungsstudie gezeigte gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abirateron/P im Praxisalltag (Nebenwirkungen traten bei nur 8,1% der Patienten auf und 3,5% brachen die Therapie nebenwirkungsbedingt ab), mit der ebenfalls guten Adhärenz zusammenhängen könnten (10, 11).
 
Wirksamkeit von Abirateron/P in der Sequenz
 
Für die Therapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC nach Versagen einer vorherigen ADT wird von der aktuellen S3-Leitlinie neben Abirateron/P auch Enzalutamid bevorzugt empfohlen (Docetaxel hat nur eine „Kann“-Empfehlung) (13). Laut Miller sollte bei der Therapieentscheidung hier ebenfalls die Wirksamkeit der Folgetherapie einfließen. Er erläuterte, dass die Wirksamkeit der Sequenzen Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid bzw. umgekehrt nach mehreren retrospektiven Studien nun auch in einer prospektiven Phase-II-Studie untersucht worden war (14-17).
So ließ sich in der Phase-II-Studie unter der Therapiefolge Abirateron/P → Enzalutamid im Vergleich zur Sequenz Enzalutamid → Abirateron/P ein signifikant besseres PSA50-Ansprechen in der zweiten Therapielinie beobachten (31% vs. 4%; p<0,001; koprimärer Endpunkt). Auch das PSA-progressionsfreie Überleben (PSA-PFS) in der zweiten Therapielinie war signifikant länger bei Therapiestart mit Abirateron/P (median 2,7 vs. 1,3 Monate; p<0,001; sekundärer Endpunkt) (17). In die Studie waren Chemotherapie-naive Männer mit mCRPC eingeschlossen worden, die in der Erstlinie randomisiert Abirateron/P oder Enzalutamid erhalten hatten (je n=101) und bei PSA-Progress oder inakzeptabler Toxizität auf die jeweils andere Therapie umgestellt worden waren (n=65 bzw. 71) (17).
 
Fazit
 
Mit Apalutamid und Abirateron/P stehen CRPC-Patienten im Rahmen der jeweiligen Indikation demnach 2 wirksame und verträgliche Substanzen zur Verfügung, die zudem die Wirksamkeit von entsprechend untersuchten Folgetherapien nicht einzuschränken scheinen (1-3, 7, 17). Seit der Zulassung von Apalutamid im Januar 2019 wird die CRPC-Sequenztherapie daher um eine weitere Option erweitert.

Quelle: Janssen

Literatur:

(1) Smith MR, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(15): p. 1408-18.
(2) Rathkopf DE, et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol, 2014. 66(5): p. 815-25.
(3) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2015. 16(2): p. 152-60.
(4) Fizazi K, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2017. 377(4): p. 352-60.
(5) Fachinformation Erleada®, Stand Januar 2019.
(6) Hussain M, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(26): p. 2465-74.
(7) Small EJ, et al. Updated analysis of progression-free survival with first subsequent therapy (PFS2) and safety in the SPARTAN study of apalutamide (APA) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) (abstract 144). J Clin Oncol. 37(suppl 7S;abstr 144 & Poster). GU ASCO 2019. Abrufbar unter: https://meetinglibrary.asco.org/record/169422/abstract. Letzter Zugriff: 05.09.2019.
(8) Smith MR, et al. Androgen Receptor Anomalies and Efficacy of Apalutamide in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer From the Phase 3 SPARTAN Study. AACR Annual Meeting 2018 (abstr 2605 & Poster). Abrufbar unter: http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4562/presentation/2711. Letzter Zugriff: 05.09.2019.
(9) Fachinformation Zytiga®, Stand November 2017.
(10) Boegemann M, et al. Abiraterone acetate plus prednisone for the Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) without prior use of chemotherapy: report from a large, international, real-world retrospective cohort study. BMC Cancer, 2019. 19(1): p. 60.
(11) Suttmann H, et al. Prospektive, cluster-randomisierte Real-World Studie zum Einfluss von Adhärenzmaßnahmen auf die Therapie von Abirateron Acetat plus Prednisolon bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). 71. Kongress der DGU 2019 (Oral Presentation). Abrufbar unter: https://www.urologenportal.de/fileadmin/MDB/Images/Kongress2019/Fr_Sa_DGU2019_140819-endWEB.pdf. Letzter Zugriff: 05.09.2019.
(12) Ryan CJ, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med, 2013. 368(2): p. 138-48 & Appendix.
(13) Leitlinienprogramm Onkologie Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms - Version 5.1. AWMF-Registernummer: 043/022OL. 2019. Abrufbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Prostata_5_0/LL_Prostatakarzinom_Langversion_5.1.pdf. Letzter Zugriff: 05.09.2019.
(14) Miyake H, et al. Comparative Assessment of Efficacies Between 2 Alternative Therapeutic Sequences With Novel Androgen Receptor-Axis-Targeted Agents in Patients With Chemotherapy-Naive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. ClinGenitourin Cancer, 2017. 15(4): p. e591-e7.
(15) Maughan BL, et al. Comparing Sequencing of Abiraterone and Enzalutamide in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Retrospective Study. Prostate, 2017. 77(1): p. 33-40.
(16) Terada N, et al. Exploring the optimal sequence of abiraterone and enzalutamide in patients with chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer: The Kyoto-Baltimore collaboration. Int J Urol, 2017. 24(6): p. 441-8.
(17) Khalaf D, et al. Phase 2 randomized cross-over trial of abiraterone + prednisone (ABI) vs enzalutamide (ENZ) for patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mCPRC): results for 2nd-line therapy (abstract 5015). J ClinOncol. 36(no. 15_suppl; abstr 5015 & Poster). ASCO Annual Meeting 2018. Letzter Zugriff: 05.09.2019.


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