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Medizin
05. März 2021

Finale Analyse der TITAN-Studie: Überlegenheit von Apalutamid/ADT gegenüber alleiniger Androgendeprivation bestätigt

Die Zulassungserweiterung von Apalutamid (Erleada®) im Jahr 2020 zur Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) basiert auf den Ergebnissen der TITAN-Studie (1), in der sich eine signifikante Überlegenheit von Apalutamid/ADT gegenüber einer alleinigen ADT zeigte. Die finale Analyse der TITAN-Studie, die auf dem diesjährigen ASCO-GU vorgestellt wurde, bestätigt nach mehr als 20 Monate längerem Follow-up weiterhin eine signifikante Überlegenheit im Gesamtüberleben und radiographischem progressionsfreien Überleben (rPFS) mit Apalutamid/ADT gegenüber ADT.
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Das mHSPC hat einen Anteil von ca. 5,3% an allen neu diagnostizierten Prostatakarzinom-Fällen bei steigender Inzidenz, bemerkte Prof. Axel Merseburger, Lübeck.   

Bislang war Apalutamid, ein Inhibitor der Ligandenbindungsdomäne des Androgenrezeptors, beim nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nmCRPC, M0CRPC) zugelassen, für das ein hohes Metastasierungsrisiko besteht. Grundlage für die Zulassungserweiterung von Apalutamid war die TITAN-Studie, in die 1.052 Männer mit mHSPC eingeschlossen wurden, definiert als hormonsensitives Prostatakarzinom mit mindestens einer Läsion in der Skelettszintigraphie. 525 Patienten erhielten 1x tägl. 240 mg Apalutamid + ADT, die Vergleichsgruppe Placebo und eine ADT, die zum damaligen Zeitpunkt der Standard war. Merseburger wies darauf hin, dass in diese Studie ein sehr breites Patientenkollektiv eingeschlossen werden konnte. Die Patienten durften Docetaxel vorbehandelt sein sowie eine Hormonentzugstherapie bis zu 6 Monate beim mHSCP oder ≤ 3 Jahre im lokalen Stadium gehabt haben. Auch prostatektomierte Patienten und/oder mit Strahlentherapie behandelte Patienten wurden aufgenommen, wenn die Lokaltherapie ein oder mehr Jahre vor der Randomisierung abgeschlossen war.

In der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) zeigt sich weiterhin eine signifikante Überlegenheit von Apalutamid/ADT im Vergleich zur alleinigen ADT (2). Das mediane Gesamtüberleben war mit Apalutamid/ADT noch nicht erreicht und lag im Vergleichsarm bei 52,2 Monaten (HR=0,65;  95%-KI: 0,53-0,79; p<0,0001; dual-primärer Endpunkt). Dies entspricht einer 35%igen Risikoreduktion bei einem medianen Follow-up von 44 Monaten. Etwa 40% der Patienten aus dem Vergleichsarm hatten nach Entblindung der Studie Apalutamid erhalten. Nach Korrektur dieses Cross-overs in der finalen Analyse war das Mortalitätsrisiko um 48% reduziert (HR=0,52; 95%-KI: 0,42-0,64; p<0,0001).

Ein neuer explorativer Endpunkt in der finalen Analyse war die Entwicklung einer Kastrationsresistenz. Dieses Risiko konnte mit Apalutamid signifikant um 66% reduziert werden (HR=0,34; 95%-KI: 0,29-0,41; p<0,0001). Im Vergleichsarm hatte nach 11,4 Monaten die Hälfte der Patienten ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom entwickelt und damit eine deutlich schlechtere Prognose. Wichtig, so Merseburger, sei es deshalb die Therapie frühzeitig zu intensivieren.

Mit dem Endpunkt progressionsfreies Überleben 2 (PFS2) wurde in einer Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie auch die Effektivität der ersten Folgetherapie im mCRPC untersucht. Dieser Analyse zufolge zeigt sich die signifikante Verlängerung des PFS2 im Apalutamid/ADT-Arm unabhängig von der Folgetherapie. Sowohl bei antihormoneller Folgetherapie mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon im mCRPC (HR=0,684; p=0,0326; n=66) als auch bei anschließender Chemotherapie mit Docetaxel (HR=0,634; p=0,0062; n=96) war das PFS2 signifikant länger, wenn zuvor mit Apalutamid/ADT behandelt wurde im Vergleich zu alleiniger ADT (3). Spannend ist laut Merseburger in diesem Zusammenhang eine Biomarkeranalyse der TITAN-Studie (4), die darauf hinweist, dass signifikant weniger Patienten aus der Apalutamid/ADT-Gruppe im Vergleich zur Placebo/ADT-Gruppe zu Therapieende Veränderungen am Androgenrezeptor aufwiesen (48% vs. 67%; p=0,041; n=127).

Zu den Nebenwirkungen von besonderem Interesse unter Apalutamid zählt Hautausschlag, der laut Merseburger gut behandelbar ist. Nebenwirkungen der Schweregrade  ≥ 3 waren zwischen beiden Therapiearmen ausgeglichen (42,2% bzw. 40,8%) (2). Es traten in der finalen Analyse keine neuen Sicherheitssignale auf. Bezüglich der Lebensqualität, ermittelt anhand des prostataspezifischen FACT-P Fragebogens, bestand kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen.

Im indirekten Vergleich der zugelassenen Wirkstoffe basierend auf der Auswertung von 10.800 mHSPC Patienten aus 13 Studien (5) unterschied sich der Gesamtüberlebensbenefit unter Apalutamid/ADT bzw. Abirateron/Prednison/ADT nicht signifikant zu Chemotherapie mit Docetaxel/ADT (HR=0,90 bzw. HR 0,89). Das rPFS war vorteilhafter unter Apalutamid/ADT bzw. Abirateron/Prednison/ADT vs. Docetaxel/ADT (HR=0,74 bzw. HR=0,71). Es gab weniger höhergradige Nebenwirkungen unter Apalutamid vs. Docetaxel (OR:0,44).

Im indirekten Vergleich im Rahmen einer Netzwerk-Meta-Analyse (Auswertung von 7287 mHSPC-Patienten aus 7 Studien) war der Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Androgendeprivation mit Abirateron/Prednison/ADT und Apalutamid/ADT am höchsten, gefolgt von Docetaxel/ADT: HR 0,61 (Abirateron/P), HR 0,67 (Apalutamid) HR 0,79 (Docetaxel). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Vergleich zu alleiniger ADT unter Apalutamid/ADT am geringsten (OR 0,97 (Apalutamid), OR 1,42 (Abirateron), OR 23,72 (Docetaxel)) (6)

Fazit

Für den Behandlungsalltag weist die Kombination aus Apalutamid/ADT Merseburger zufolge eine Reihe von Vorteilen auf. Apalutamid/ADT ist grundsätzlich unter Berücksichtigung der Kontraindikationen für alle mHSPC-Patienten zugelassen, es muss nicht mit Prednison/Prednisolon kombiniert werden, es ist keine Nahrungsmittelkarenzzeit zu beachten und es sind keine zusätzlichen Kontrolluntersuchungen notwendig. Zudem bestehen keine Einschränkungen der Therapieoptionen im mCRPC, da Apalutamid im mCRPC nicht zugelassen ist und deshalb bei Fortschreiten der Erkrankung und Therapiewechsel noch alle für das mCRPC zugelassenen Therapieoptionen zur Verfügung stehen.


*PSA-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Online-Fachpressekonferenz anlässlich ASCO-GU 2021 „Finale Analyse der TITAN-Studie bestärkt Einsatz von ERLEADA® im mHSPC und gibt positive Hinweise zur Sequenz“, 24.02.2021; Veranstalter: Janssen-Cilag

Literatur:

(1) Chi K et al. N Engl J Med 2019;381:13-24.Chi K et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl; abstr 5006)& Oral Presentation.
(2) Chi K et al. J Clin Oncol 2021;29(suppl 6; abstr 11) & Rapid Abstract Session.
(3) Agaral et al. J Clin Oncol 2020;38 (supppl 6 abstr 82, Oral Presentation,GU ASCO2020.
(4) Chi K et al. Ann Oncol 2019;30(suppl 5; abstr 883P)
(5) Marchioni M et al. J Urol 2020;203:751-9
(6) Wang et al. JAMA Oncol 2021;Jan 14;e2021;Jan 14;e206973. Online ahead of print


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