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Medizin

S. Lorenzen, München, R.-D. Hofheinz, Mannheim, S.-E. Al-Batran, Frankfurt am Main, F. Lordick, Leipzig, M. Stahl, Essen.

07. Juni 2019 Einfluss der Taxane auf die Therapiesequenz des Magenkarzinoms

Das Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (AEG) ist nach wie vor eine Tumorentität mit schlechter Prognose. Während in der Therapie solider Tumoren in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte erzielt wurden, verliefen beim Magenkarzinom zahlreiche Phase-III-Studien negativ. Zu den bisherigen Therapieerfolgen zielgerichteter Therapien zählen die Einführung von Trastuzumab beim HER2+ Magenkarzinom in der ersten Therapielinie und die Angiogenesehemmung mit dem Antikörper Ramucirumab in der Zweitlinie. Taxane haben sich im perioperativen Setting in Form des FLOT-Regimes sowie in der zweiten Therapielinie etabliert und neue Standards gesetzt. In der Erstlinientherapie werden sie in Kombination mit einem Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-haltigen Regime als eine Behandlungsoption für Patienten mit hoher Tumorlast und starkem Remissionsdruck eingesetzt. Seitdem mehrere positive Studien zur Zweit- und Drittlinientherapie veröffentlicht wurden, spielt die Sequenztherapie auch beim metastasierten Magenkarzinom und AEG-Tumor eine zunehmend wichtige Rolle.
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Im Gegensatz zum Magenkarzinom, dessen Inzidenz rückläufig ist, nehmen AEG-Tumore in den letzten Jahrzehnten weltweit exponentiell zu. Insgesamt bleibt das metastasierte Magenkarzinom weiterhin eine der häufigsten tumorbedingten Todesursachen mit einer kurzen medianen Überlebenszeit von unter 12 Monaten (1). Hinsichtlich der Therapie des Magenkarzinoms steht einer überschaubaren Anzahl überzeugender und erfolgreicher Studien eine große Zahl gescheiterter klinischer Untersuchungen gegenüber: In jüngster Zeit verliefen mehrere Phase-III-Immuntherapie-Studien wie z.B. JAVELIN Gastric 300 und Keynote-61 beim Magenkarzinom negativ (2,3). Zielgerichtete Therapiekonzepte mit Cetuximab und Panitumumab (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, EGFR), Lapatinib, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2), Rilotumumab und Onartuzumab (Mesenchymal-Epithelial Transition Factor Protoonkogen-Rezeptor-Tyrosinkinase, MET) u.a. zeigten bei Adenokarzinomen des Magens und beim AEG-Tumor keine ausreichende Wirksamkeit.

Eine etablierte neuere Behandlungsoption ist hingegen die Therapie mit Trastuzumab beim HER2+ Magenkarzinom (4). Ebenfalls regelmäßig verwendet werden Taxan-haltige Therapieregimes: Sie sind in der peri­operativen Therapie (FLOT=5-Fluoro­uracil (5-FU), Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel), in der neoadjuvanten Therapie bei AEG-Tumoren (CROSS-Regime; präoperative Radiochemotherapie, gefolgt von der Resektion), sowie in der Erstlinien- (FLOT oder DCF=Docetaxel, Cisplatin und 5-FU) und Zweitlinienbehandlung (Ramucirumab + Paclitaxel) durch Phase-III-Studien in ihrer Wirksamkeit abgesichert (5-7).

Offene Fragen im Behandlungsalltag

Allerdings fehlen in der deutschen S3-Leitlinie spezifische Empfehlungen, ob und wie eine sequenzielle Taxan-haltige Therapie sinnvoll im Therapiealgorithmus dieser Tumoren integriert werden kann (8). Differenzierter äußert sich dazu die Onkopedia-Leitlinie, die eine Doublette ohne Taxan als Standard definiert (9). Dies ist insofern bedeutsam, als ähnliche Wirk- und Resistenzmechanismen sowie die überlappenden Toxizitätsprofile die wiederholte Verwendung von Taxanen einschränken können. Für die Therapie im Behandlungsalltag stellen sich einige wichtige Fragen, wie z.B.:
 
  • Taxan-haltige Therapien können nur mit Einschränkungen in unmittelbar aufeinanderfolgenden Therapie­linien gegeben werden. Zu welchem Therapiezeitpunkt sollte welche Taxan-haltige Therapie eingesetzt werden, um ein optimales Ergebnis für den Patienten zu erzielen?
  • Für welche Therapiesituation ist ein Triplett mit einem Taxan eine mögliche Therapieoption in der Erst­linie?
  • Ist eine erneute Exposition mit einem Taxan in der metastasierten Situation sinnvoll, wenn bereits im lokal fortgeschrittenen Stadium im Rahmen einer perioperativen oder neoadjuvanten Therapie ein Taxan (z.B. im FLOT-Regime oder in Kombination mit Radiochemotherapie im CROSS-Protokoll) verabreicht wurde?
Experten in der Diskussion

Aus der Diskussion mit Kollegen schließen wir, dass der Einsatz Taxan-haltiger Erstlinientherapien beim metastasierten Adenokarzinom des Magens und beim AEG-Tumor in Deutschland sehr unterschiedlich gehandhabt wird. Die schlechte Prognose dieser Erkrankung verlangt es jedoch, die verfügbaren Therapien optimal und gezielt einzusetzen. Ein wichtiger Baustein ist es, einen undifferenzierten Einsatz von Taxanen insbesondere in der Erstlinientherapie zu limitieren, noch dazu, da neuere Studien in diesem Setting keinen zusätzlichen Nutzen für eine Taxan-haltige Therapie sehen (10).

Auf Einladung der Lilly Deutschland GmbH fand am 18. November 2018 in Berlin eine Expertendiskussion statt. Die Teilnehmer stellen hier die Ergebnisse dieser Diskussion über den Umgang mit Taxan-haltigen Therapien in der Behandlung von Adenokarzinomen des Magens und AEG-Tumoren vor. Es wird gehofft, damit eine zusätzliche Hilfestellung für die tägliche Praxis zu bieten.

Zunächst sollen die Ergebnisse der wichtigsten Studien mit Taxan-haltigen Therapien beim Magenkarzinom kurz dargelegt werden.

Taxane in der Erstlinientherapie bei metastasierter Erkrankung

Die Einführung der Taxane in die Erstlinientherapie des metastasierten Adenokarzinoms des Magens und des AEG-Tumors nahm 2006 ihren Anfang. In der Phase-III-Studie V325 wurde die Wirksamkeit der DCF-Kombination untersucht (11-13). DCF führte zu einer signifikanten, wenngleich sehr geringfügigen, Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS; median 9,2 vs. 8,6 Monate; p=0,02), einer Zeit bis zur Tumorprogression (TTP; median 5,6 vs. 3,7 Monate; p<0,001) und einer Gesamtansprechrate (ORR; 37% vs. 25%; p=0,01). Diese Vorteile waren allerdings mit einer erheblichen Zunahme der hämatologischen Toxizität verbunden. So lag die Rate der Grad-3/4-Neutropenien im DCF-Arm bei 82% (vs. 57% unter Cisplatin/5-FU) und die Rate an febrilen Neutropenien bei 29% (vs.12%). Auch relevante nicht-hämatologische Nebenwirkungen wurden im Taxan-haltigen Arm vermehrt berichtet: Grad-3/4-Diarrhoe 19% vs. 8% und Fatigue 19% vs. 14%.

Docetaxel, das zuvor im DCF-Regime seine Wirksamkeit bewiesen hatte, wurde 2 Jahre später im Rahmen einer Phase-II-Studie in ein adaptiertes Regime mit 5-FU, Leucovorin und Oxaliplatin (FLOT) integriert (5). Mit diesem 2-wöchentlich gegebenen Regime wurden in der Erstlinie in einer nicht-kontrollierten einarmigen Phase-II-Studie ein medianes OS von 11,1 Monaten, ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,2 Monaten und eine ORR von 57,7% erzielt. Folgende Grad-3/4-Toxizitätsraten wurden unter diesem Therapieregime beobachtet: Neutropenien 48,1%, Neutropenien mit Komplikationen (inkl. febriler Neutropenie) 3,8%, ­Diarrhoen 14,8%, Fatigue 11,1% und periphere Neuropathien 9,3%. Damit zeigte das FLOT-Regime bei guter Wirksamkeit ein im Vergleich zum DCF-Regime besseres Toxizitätsprofil, was inzwischen dazu geführt hat, dass dieses und andere modifizierte Taxan-haltige Kombinationen gegenüber dem DCF-Regime bevorzugt eingesetzt werden. Dennoch konnte bei älteren Patienten das FLOT-Regime gegenüber dem Taxan-freien FLO-Regime in einer randomisierten Phase-II-Studie keine Verbesserung der überlebensbezogenen Endpunkte demonstrieren, bei allerdings erheblich höherer Toxizität und bedeutsamen Belastungen der Lebensqualität (14). In einer neuen asiatischen Phase-III-Studie brachte die Hinzunahme von Docetaxel zu einer Platin-Fluoropyrimidin-Doublette ebenfalls keine Verbesserung des OS (10).

Taxane im perioperativen Setting

Ein relevanter Fortschritt in der Therapie des Magenkarzinoms gelang mit der FLOT-4-Studie (6). In dieser Studie wurde das beschriebene FLOT-Regime mit den vorherigen Standards für die perioperative Situation ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU) bzw. ECX (Epirubicin, Cisplatin, Capecitabin) verglichen. Gegenüber den Epirubicin-basierten Standardtherapien wurden eine höhere Rate an pathologischen Komplettremissionen (16% vs. 6%), eine Verbesserung des PFS (HR=0,75; median 30 vs. 18 Monate; p=0,004) und des OS (HR=0,77; median 50 vs. 35 Monate; p=0,012) erreicht. Grad-3/4-Neutropenien traten mit einer Rate von 51% (vs. 39%), Diarrhoen mit 10% (vs. 4%) und Infektionen mit 18% (vs. 9%) auf.

Taxane in der Zweitlinientherapie

In Europa erhalten ungefähr 40% der Patienten mit Magenkarzinom nach Progression unter einer Erstlinientherapie eine weitere chemotherapeutische Behandlung (15). 3 randomisierte Studien belegen, dass mit einer Zweitlinienchemotherapie das Überleben um etwa 1,5 Monate verlängert werden kann (16-18), die Schmerzsymptomatik verbessert wird und die Lebensqualität bei chemotherapeutisch behandelten Patienten länger erhalten bleibt (16). Die Phase-III-Studien zeigten diese Vorteile für Docetaxel oder Irinotecan. Paclitaxel ist eine weitere wirksame Therapieoption (19).

Zudem wurde durch die Einführung des Angiogenesehemmers Ramuciru­mab in der Phase-III-Studie RAINBOW in Kombination mit Paclitaxel im Vergleich zu einer Paclitaxel-Monotherapie eine signifikante und klinisch relevante Steigerung des OS (HR=0,807; median 9,6 vs. 7,4 Monate; p=0,017) und des PFS (HR=0,635; median 4,4 vs. 2,9 Monate; p<0,001) erzielt (20). Die ORR verdoppelte sich nahezu (28% vs. 16%). Die Grad-3/4-Toxizitätsrate lag bei 41% (vs. 19%) für die Neutropenie. Die Rate an Fatigue betrug im Kombinationsarm 12% (vs. 5%). Als substanzklassenspezifische Nebenwirkung stand die Hypertonie mit 15% (vs. 3%) im Vordergrund.

Auch als Monotherapie konnte für Ramucirumab in der Phase-III-Studie REGARD im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (5,2 vs. 3,8 Monate) und des PFS (2,1 vs. 1,3 Monate) bei guter Verträglichkeit belegt werden (21). Ramuciru­mab als Monotherapie ist indiziert für Patienten, die für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.

Auf Basis der Evidenz und unserer klinischen Erfahrung möchten wir zu den genannten offenen Fragen aus unserer Sicht Stellung beziehen. Wir möchten damit einen Beitrag zur Optimierung des Einsatzes von Taxanen in der Therapie von Adenokarzinomen des Magens und des AEG-Tumors leisten.

Konsens zum perioperativen Setting
 
  • Der Einsatz von FLOT ist auf Basis der FLOT-4-Studie Standard bei allen geeigneten Patienten in der peri­operativen Therapie des operablen Magenkarzinoms/AEG-Tumors ab dem Stadium IIB. Dieser Standard sollte in den Praxisalltag integriert werden. Die perioperative Therapie sollte in interdisziplinären Tumorboards zertifizierter Zentren festgelegt werden.
  • Voraussetzung für den Einsatz von FLOT ist eine ausreichende Fitness des Patienten. Für die Therapieentscheidung maßgeblich ist nicht das chronologische Alter des Patienten.
  • Ein geriatrisches Assessment kann bei Patienten > 70 Jahre Entscheidungshilfe für den Einsatz von FLOT geben.
  • Nicht geeignet ist das perioperative FLOT-Schema für unfitte Patienten und Patienten mit vorbestehender Polyneuropathie.
  • Im Einzelfall sind sowohl eine Deeskalationsstrategie (also der Start mit FLOT und Deeskalation auf FLO) als auch eine Eskalationsstrategie denkbar, die mit FLO beginnt und auf FLOT eskaliert wird, wenn es der Patient toleriert. Diese Vorgehensweisen wurden allerdings nicht in Studien validiert.
  • Patienten, die für eine Therapie mit FLOT ungeeignet sind, sollten eine Chemotherapie mit dem FLO (modifiziertes FOLFOX)-Schema erhalten. Monotherapien sind im perioperativen Setting dagegen nicht zu empfehlen.

Konsens zur palliativen Erstlinientherapie
 
  • Für alle Patienten mit palliativer Therapieintention (Stadium IV) ist eine qualitätskontrollierte HER2-Testung vor Therapiebeginn obligat.
  • Derzeitiger Therapiestandard für Patienten mit HER2+ Tumoren ist eine Chemotherapie (Platin + Fluoropyrimidin) in Kombination mit Trastuzumab.
  • Standard bei HER2-negativen Tumoren ist eine palliative Chemotherapie mit einer Doublette (Platinderivat + Fluoropyrimidin; mögliche Alternative Irinotecan + Fluoropyrimidin).
  • Taxane haben in der Erstlinientherapie außer in Tripletten keinen Stellenwert und sollten nur bei ausgewählten Patienten mit HER2-negativen Tumoren eingesetzt werden, so z.B. bei hohem Remissionsdruck.
  • Taxan-haltige Regimes sind nur für selektionierte Patienten in gutem Allgemeinzustand eine mögliche Therapieoption in der Erstlinie. Wir behandeln in unseren Kliniken ca. 10-20% der Patienten mit Taxan-haltigen Regimes in der Erstlinientherapie (Abb. 1).
  • Angesichts der deutlichen Steigerung der Toxizität bei gleichzeitig nur moderater bis fehlender Zunahme der Effektivität muss es eine klare medizinische Rechtfertigung dafür geben, Taxan-haltige Regimes in der Erstlinientherapie einzusetzen. Zu diesen Gründen zählen eine hohe Tumor- bzw. Symptomlast, eine besonders rasche Tumorprogredienz, oder wenn der Tumorschrumpfung (Response) eine besondere Bedeutung zugeschrieben wird, wie z.B. bei der Konversionstherapie inoperabler Tumoren.
  • Wird FLOT bei selektionierten Patienten nach gezielter Indikationsstellung in der Erstlinie eingesetzt, sollte darauf geachtet werden, ein optimales Therapieergebnis auch in der Sequenz nachfolgender Linien zu erzielen.
  • Um die Rate der Neuropathien so gering wie möglich zu halten und mit Blick auf eine mögliche Zweit­linientherapie mit dem Standard Ramucirumab + Paclitaxel sollte eine Deeskalationsstrategie zur Begrenzung der Dauer des Taxan-Einsatzes erwogen werden.
  • Nebenwirkungen der Taxan-haltigen Therapie wie Neuropathie oder Geschmacksstörungen können die Patienten auch bei einer Ausprägung von Grad 1 oder 2 stark beeinträchtigen. Sie müssen daher vor jedem Therapiezyklus erneut evaluiert werden.
  • Eine Erstlinientherapie mit Taxanen in der metastasierten Situation sollte nur so lange wie unbedingt nötig gegeben werden, d.h. nur so lange, bis das Therapieziel erreicht ist (z.B. Symptomkontrolle erzielt oder Remissionsdruck reduziert).
  • Patienten, die Taxane in der Erstlinie erhalten, müssen engmaschig überwacht werden. Ein klinisches Monitoring sollte regelmäßig erfolgen, bildgebende Untersuchungen nach jeweils 4 Zyklen (8 Wochen). Eine gute Compliance des Patienten ist Voraussetzung für den Einsatz dieses Regimes. Die Patienten müssen über die Notwendigkeit informiert werden, ihrem Arzt frühzeitig Komplikationen zu melden.
Konsens zur Zweitlinientherapie
 
  • Ramucirumab + Paclitaxel ist für alle geeigneten Patienten, auch für Taxan-vorbehandelte Patienten, nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie der derzeitige Standard in der Zweitlinie (Stand März 2019) (Abb. 1).
  • Eine Gabe von Ramucirumab + Paclitaxel ist nach derzeitigem Wissensstand in der Zweitlinie auch nach Taxan-haltiger Erstlinientherapie möglich. Die Daten hinsichtlich einer Effizienz von Taxanen nach Versagen von Docetaxel aus klinischen Studien sind bislang widersprüchlich.
  • Sollten es auftretende Toxizitäten erfordern, ist es möglich, die Kombinationstherapie Ramucirumab + Paclitaxel nach einer Stabilisierung der Erkrankung auf eine Monotherapie mit Ramucirumab zu deeskalieren, analog dem Vorgehen in der REGARD-Studie (21).
  • Ramucirumab-Monotherapie, Irinotecan, Paclitaxel und Docetaxel sind gleichwertige Therapieoptionen hinsichtlich der Wirksamkeit, mit einer Verbesserung des medianen Überlebens um ca. 1,4 Monate gegenüber alleiniger Supportivtherapie. Unter einer Monotherapie mit Ramucirumab sind Krankheitsstabilisierungen von ca. 40% zu erwarten, aber kein objektives Ansprechen. Mit Mono-Chemotherapie liegen die berichteten objektiven Ansprechraten zwischen 8% und 15% (16-18). Monotherapien sollten nur Patienten angeboten werden, die den Standard Ramucirumab + Paclitaxel nicht vertragen oder Kontra­indikationen gegen einen der Kombinationspartner aufweisen.
 
Abb. 1: Palliative Therapie des Magenkarzinoms (Stadium IV).
Lupe
Abb. 1: Palliative Therapie des Magenkarzinoms (Stadium IV).


Zusammenfassung

Seit der Veröffentlichung mehrerer positiver Studien zur Zweit- und Drittlinientherapie spielt die Sequenztherapie beim metastasierten Adenokarzinom des Magens und beim metastasierten AEG-Tumor eine zunehmende Rolle. Die Autoren diskutieren den Einsatz der Taxane in der Abfolge von perioperativer und palliativer Chemotherapie. Dieser Expertenkonsens soll einen Beitrag zur rationalen und evidenzbasierten Sequenz­therapie bei diesen Tumoren leisten.


Es besteht kein Interessenkonflikt.


Den Artikel, wie er in Ausgabe 07/08 2019 von JOURNAL ONKOLOGIE veröffentlicht wurde, können Sie hier lesen.

Prof. Dr. med. Sylvie Lorenzen
Oberärztin
III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar
Ismaninger Str. 22
81675 München
Tel.: 089/4140-9696
E-Mail: sylvie.lorenzen@mri.tum.de

Quelle: journalonko.de

Literatur:

(1) https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2017/krebs_in_deutschland_2017.pdf?__blob=publicationFile. Letzter Aufruf: 20. Februar 2019.
(2) Bang YJ, Ruiz EC, Van Cutsem E et al. Phase III, randomized trial of Avelumab versus physician‘s choice of chemotherapy as third-line treatment of patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: primary analysis of JAVELIN Gastric 300. Ann Oncol 2018; 29 (10): 2052-60.
(3) Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (Keynote-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2018; 392 (10142): 123-33.
(4) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 687-97.
(5) Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol 2008; 19 (11): 1882-7.
(6) Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet 2019 Apr 10. pii: S0140-6736(18)32557-1.
(7) Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (11): 1224-35.
(8) https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-009OLl-KF_Magenkarzinom_2019-01.pdf. Letzter Aufruf: 15. April 2019.
(9) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/magenkarzinom/@@view/html/index.html. Letzter Aufruf: 15. April 2019.
(10) Yamada Y, Boku N, Mizusawa J et al. Phase III study comparing triplet chemotherapy with S-1 and cisplatin plus docetaxel versus doublet chemotherapy with S-1 and cisplatin for advanced gastric cancer (JCOG1013). J Clin Oncol 36(15_Suppl): Abstract 4009.
(11) Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24 (31): 4991-7.
(12) Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group. J Clin Oncol 2007; 25 (22): 3210-6.
(13) Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma: the V-325 Study Group. J Clin Oncol 2007; 25 (22): 3205-9.
(14) Al-Batran SE, Pauligk C, Homann N et al. The feasibility of triple-drug chemotherapy combination in older adult patients with oesophagogastric cancer: a randomised trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (FLOT65+). Eur J Cancer 2013; 49 (4): 835-42.
(15) Thallinger CM, Raderer M, Hejna M. Esophageal cancer: a critical evaluation of systemic second-line therapy. J Clin Oncol 2011; 29 (35): 4709-14.
(16) Ford HE, Marshall A, Bridgewater JA et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15 (1): 78-86.
(17) Kang JH, Lee SI, Lim DH et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 2012; 30 (13): 1513-8.
(18) Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer – a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011; 47 (15): 2306-14.
(19) Hironaka S, Ueda S, Yasui H et al. Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial. J Clin Oncol 2013; 31 (35): 4438-44.
(20) Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (11): 1224-35.
(21) Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al. Ramucirumab Monotherapy for Previously Treated Advanced Gastric or Gastro-Esophageal Junction Adenocarcinoma (REGARD): An International, Multicenter, Placebo-Controlled, phase 3 trial. Lancet 2014; 383 (9911): 31-9.


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