Mutation | Beiträge ab Seite 21

Auf einem Fachpresse-Workshop der POMME-med, der virtuell stattfand, diskutierten Experten die wichtigsten Studienergebnisse der beiden großen Kongresse der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) in Hinblick auf die verschiedenen Bereiche hämatologischer Neoplasien. So wurde u.a. auf die neuesten Daten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) sowie zum ersten in Deutschland zugelassenen Rituximab-Biosimilars (Truxima®) näher eingegangen.

Die Reaktivierung von Telomerase ist ein Schlüsselmechanismus für das unbegrenzte Wachstum von Krebszellen. Auch beim Mesotheliom wird Telomerase angeschaltet, weil ihr Hauptbestandteil TERT im Übermaß produziert wird. Dabei waren die Mechanismen der Re-Aktivierung des dafür zuständigen TERT-Gens bisher weitgehend unklar. ForscherInnen der MedUni Wien konnten nun zeigen, dass in einer besonders aggressiven und genetisch eigenständigen Subgruppe von Mesotheliomen eine aktivierende Punktmutation im Promoter des TERT-Gens vorliegt. Der Promoter ist jene Region, die die Ablesung eines Gens reguliert, selbst aber kein Protein kodiert. Die im amerikanischen Top-Journal Clinical Cancer Research publizierte Arbeit hat prognostische Relevanz und entwickelt auch neue gezielte Therapiestrategien für die betroffenen PatientInnen.

Östrogenrezeptor (ER)-positiver Brustkrebs (BC) gilt als nicht immunogen. Unter einer endokrinen Standardtherapie mit Aromatase-Inhibitoren (AIs) treten konstitutiv aktivierende Mutationen im ESR1 (Östrogenrezeptor alpha)-Gen auf, wodurch der Tumor resistent gegenüber einer AI-Therapie wird. Diese Resistenzmutationen stellen aber auch potenzielle Neoepitope für eine Immuntherapie dar, wie eine beim ASCO in einer Poster Session vorgestellte Arbeit zeigt.

Ist die Entscheidung für eine zielgerichtete Therapie auf Basis des molekulargenetischen Tumorprofils der Schlüssel für die Behandlung von Patienten mit CUP (cancer of unknown primary)-Syndrom? Diese Frage wird aktuell in der multizentrischen Phase-II-Studie CUPISCO untersucht (1). Ein Überblick zur Studie und der Rationale dahinter.

„Die Immunonkologie als neuer Therapieansatz wird stetig weiterentwickelt, um für Patienten ein noch besseres Überleben und eine langfristige Therapiekontrolle zu erreichen“, sagte PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, in einem Satelliten-Symposium im Rahmen des ASCO DirectTM Digital. Durch eine verkürzte Chemotherapie in Kombination mit einer dualen Checkpoint-Blockade können auch Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und hohem Remissionsdruck erfolgreich behandelt werden. Dies zeigen die Ergebnisse der Studie CheckMate 9LA.

Der ASCO ist der Höhepunkt des onkologischen „Jahreskreises“, das onkologische Neujahrsfest sozusagen, mit Monaten vor und nach dem ASCO. Und wenn ein Studienansatz die Erwartungen nicht erfüllt hat, hörte man schon mal sportliche Töne der Motivation: „Nach dem ASCO ist vor dem ASCO“. Ist das immer noch so? Na ja, die exklusive Stellung als „wie Weihnachten und Ostern zusammen“ hat der ASCO ehrlicherweise schon eingebüßt. Da gibt es z.B. den ESMO als direkten Wettbewerb oder den AACR, wenn es mehr um Grundlagenansätze geht. In der Uroonkologie macht sich der ASCO mit seinem „genito-urinary“ Ableger ASCO-GU sogar selber etwas Konkurrenz, zumal dieser ein paar Monate vor dem ASCO stattfindet. Aber im Großen und Ganzen ist der ASCO immer noch das Original.

Die ASCO-Jahrestagung 2020, die ausschließlich virtuell stattfand, brachte wieder eine Vielzahl neuer Erkenntnisse zur Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei unterschiedlichen Tumorentitäten – bis hin zu echten Therapiedurchbrüchen mit dem Potenzial, den Behandlungsstandard zu ändern. Allein zum Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) wurden rund 22 Abstracts zu 15 Tumorentitäten vorgestellt, die neben Updates und retrospektiven Analysen auch Ergebnisse in neuen Indikationen umfassten.

Bedingt durch die Corona-Pandemie fand „Onkologie VirtuOS“ von Roche ebenso wie der ASCO-Kongress als rein virtuelles Seminar statt. Vom 01. bis 03.06.2020 diskutierten Experten die wichtigsten Sessions der ASCO^® 2020 Annual Meeting Videos, die Sie in unserer Infothek unter www.med4u.org/17245 weiterhin ansehen können. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Arthur Gerl, München, über personalisierte Medizin und seltene Tumoren wie das CUP-Syndrom.

Therapiestandard in der Systemtherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC) und des fortgeschrittenen/metastasierten Harnblasenkarzinoms war lange Zeit eine Cisplatin-basierte Polychemotherapie. In den letzten Jahren konnten sich Immuncheckpoint-Inhibitoren (CI) als Therapiealternative bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten und in der Therapiesequenz etablieren. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden die aktuellen Studiendaten und neue Therapieansätze präsentiert, die künftig die Therapie des Harnblasenkarzinoms maßgeblich beeinflussen könnten.

Seit der Einführung der ersten zielgerichteten Therapie für das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) vor 10 Jahren wurden stetig weitere molekular stratifizierte und Biomarker-basierte erfolgreiche Behandlungsoptionen entwickelt. So wurden mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation gegenüber einer zytostatischen Chemotherapie signifikant verlängert (1-8). Voraussetzung für die Anwendung derartiger Medikamente ist die molekularpathologische Testung der zugehörigen Marker, welche deutsche und internationale Fachgesellschaften in ihren Leitlinien empfehlen (1, 2, 9-11). Zum 4. Mal wurde nun eine bundesweite Erhebung zum Testverhalten von Ärzten verschiedener Versorgungseinrichtungen (Universitätskliniken, nicht-universitäre Kliniken, Lungenfachkliniken und onkologische Praxen bzw. medizinische Versorgungszentren (MVZ)) durchgeführt, um die Umsetzung der Leitlinienempfehlungen in der Praxis zu prüfen (12, 13). Demnach sind die Testraten in Deutschland im Jahr 2019 gegenüber 2012, 2014 und 2016 erneut gestiegen: Ende 2019 wurden 89% der NSCLC-Patienten im Stadium IV vor Beginn der Erstlinientherapie auf mind. einen Biomarker getestet. Am häufigsten wurden 2019 die in den Leitlinien geforderten Marker PD-L1 (81%), EGFR (80%), ALK (77%), ROS1 (71%) und BRAF (63%) analysiert (1, 2). In Lungenfachkliniken erhielten jedoch mit durchschnittlich 82% weiterhin deutlich weniger Patienten eine Biomarkeranalyse als in den anderen Einrichtungen (92-94%). Optimierungsbedarf besteht auch bei der Dauer bis zum Erhalt der Testresultate: Zwar lagen die Ergebnisse einer EGFR-Mutationsanalyse in durchschnittlich 5% der Fälle in weniger als 5 Tagen, in 43% in 5-7 Tagen und bei 31% in 8-10 Tagen vor, 18% benötigten jedoch 11-14 Tage und 5% länger als 2 Wochen. Bei 18% der Patienten wurde daher mit der Erstlinientherapie begonnen, bevor alle Testergebnisse vorlagen. Auch die Erstattungssituation stellt nach wie vor eine Hürde für die prätherapeutische Biomarkertestung v.a. im stationären Bereich dar.

Glioblastome sind die häufigsten hirneigenen Tumoren bei Erwachsenen. Ein relevanter Anteil dieser Tumoren ist primär oder posttherapeutisch in unterschiedlichem Ausmaß hypermutiert. Der Begriff Hypermutation ist nach heutigem Kenntnisstand nicht eindeutig definiert. In einer entitätsübergreifenden Analyse wurden > 10 Mutationen pro Megabase (Mb) als Grenzwert für eine Hypermutation festgelegt (1). Die Hypermutation in Glioblastomen stellt einen möglichen prädiktiven Marker für Immuntherapien dar. Die entitätsübergreifende Zulassung bestimmter Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) für hypermutierte solide Tumoren durch die FDA schließt prinzipiell auch Glioblastome ein. Phase-I/II-Studien zur Bewertung der Effektivität einer Immuncheckpoint-Inhibition bei hypermutierten Glioblastomen werden derzeit durchgeführt. Gleichzeitig befinden sich Konzepte einer Immuntherapie für spezifische diagnostische Methylierungsgruppen in einer experimentellen und frühen klinischen Phase. Die Standardtherapie beim Glioblastom besteht – trotz enormer Fortschritte im Bereich der molekularen Klassifikation und vielgestaltiger präklinischer differentieller Einblicke in die Pathogenese – weiterhin aus einer Resektion gefolgt von einer Radiochemotherapie (RCT) mit dem Alkylans Temozolomid. Im Folgenden diskutieren wir die Ursachen und klinischen Implikationen einer hohen Mutationslast bei Glioblastomen und deren Methylierungssubtypen mit dem Potenzial, die Standardtherapie dieser spezifischen Subentität in Deutschland zu verändern.

„Für die Wahl eines ALK-Inhibitors als Erstlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist zu berücksichtigen, dass 35% der Patienten bereits zum Diagnosezeitpunkt Hirnmetastasen haben“, sagte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Eine ZNS-gängige Substanz sei daher das Mittel der Wahl. Auch das Nebenwirkungsprofil sei entscheidend bei der Auswahl, dieses sollte möglichst gering sein. Und schließlich sollte der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) auch gegen Resistenzmutationen wirksam sein. Brigatinib kann zukünftig auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden, eingesetzt werden.

Personalisierte Therapien erfordern eine umfassende digitale Expertise und den Austausch von Kompetenzen aus IT, Forschung und Medizin mit entsprechenden Technologien, um die medizinischen Daten zu bündeln, zu analysieren und zu nutzen, damit noch mehr Patienten davon profitieren können. Dies trägt zur Optimierung von Arbeits- und Entscheidungsabläufen und zu besseren Therapieergebnissen bei.

Die Systemtherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) richtet sich nach der molekularen Diagnostik: Liegen keine aktivierenden Mutationen vor, kommt eine Immuntherapie (+/- Chemotherapie) infrage, bei Vorliegen von Treibermutationen kann eine zielgerichtete Therapie eingeleitet werden. Die Zahl der behandelbaren genetischen Veränderungen nimmt stetig zu. „Deshalb ist eine adäquate molekulare Testung von enormer Bedeutung“, so Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf.

Auf die Situation beim onkogen alterierten NSCLC insbesondere mit seltenen EGFR-Mutationen gingen Prof. Dr. Thomas Wehler, Hamm, und Prof. Dr. Andreas Jung, München, als Therapeut bzw. diagnostischer Pathologe bei einem DKK-Symposium ein.

Die German Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG-Studiengruppe) führt seit ihrer Gründung 1996 innerhalb eines deutschlandweiten Netzwerks und internationaler Kooperation akademische Phase-II- und -III-Studien für Patienten mit Multiplem Myelom (MM) durch. Im Rahmen von forschungsinitiierten Studien („Investigator Initiated Trials“ (IITs)) wurden durch die GMMG überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (HDT/autoSCT) unter der Einbindung von neuen Medikamenten (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) realisiert (GMMG-HD1 bis GMMG-MM5). Diese klinischen Studien verbesserten den Zugang der Patienten zu neuen Medikamenten.

Die systemische Leichtketten (AL)-Amyloidose stellt eine gravierende Multisystemerkrankung infolge der Ablagerung sowie der direkten Kardiotoxizität zirkulierender freier Leichtketten mit resultierender Organdysfunktion dar. Aufgrund fehlender spezifischer Frühsymptome wird sie regelhaft zu spät diagnostiziert und führt unbehandelt schnell zum Tod. Rasche zielgerichtete Diagnostik und Therapieeinleitung sind essenziell, insbesondere bei Vorliegen einer kardialen Beteiligung. Dank strikter Risikostratifizierung und neuer spezifischer Therapien zur Eradikation des kausalen Plasmazellklons konnte das Überleben deutlich gesteigert und die therapieassoziierte Mortalität gesenkt werden. Die Frühmortalität bei fortgeschrittener kardialer Amyloidose ist jedoch weiterhin eine Herausforderung. Neue Therapieansätze zielen auf den Abbau der Amyloid-Ablagerungen ab und sind Gegenstand laufender Studien. Eine Kooperation mit interdisziplinären, spezialisierten Amyloidose-Zentren ist geboten.

Adenokarzinome der Gallenwege (biliary tract cancer, BTC) gehören zu den seltenen bösartigen Erkrankungen. Nach dem hepatozellulären Karzinom sind sie die zweithäufigste lebereigene Neoplasie. Basierend auf die Unterteilung in intrahepatische, perihiläre und extrahepatische Tumorlokalisationen werden unterschiedliche Therapiestrategien diskutiert

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch heterogene Erkrankung, die durch eine Depletion der gesunden Hämatopoese infolge einer pathologischen Proliferation klonaler myeloischer Blasten gekennzeichnet ist. Die AML ist eine Neoplasie hauptsächlich des älteren Menschen. Neben dem Alter haben molekulare und zytogenetische Veränderungen den stärksten Einfluss auf die Prognose. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Chemotherapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei ausgewählten Patienten (auch im höheren Lebensalter) über ambulant verabreichbare hypomethylierende Substanzen bis hin zu alleinigen supportiven Maßnahmen. Die neuen, bahnbrechenden molekularen Erkenntnisse eröffnen ungeahnte Therapiepotenziale. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung, in der patienten-, krankheits- und therapiebezogene Faktoren berücksichtigt werden, ist für eine individualisierte Therapie unabdingbar.