Multiples Myelom (MM) | Beiträge ab Seite 5

Die Diagnostik- und Therapielandschaft für das Multiple Myelom (MM) hat sich in den letzten Jahren deutlich erweitert, wodurch die Prognose verbessert wurde. Im Folgenden soll eine Übersicht über den aktuellen Stand gegeben werden. Dabei werden Diagnosestandards, die Rolle der Minimal Residual Disease (MRD), Unterschiede in der Primär- und Rezidivtherapie, aktuelle Forschungsaktivitäten sowie eine potenzielle Heilung des MM diskutiert.

Die Einführung der chimeric antigen receptor (CAR)-T-Zell-Therapie hat die Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms (RRMM) revolutioniert. Auch wenn mit Hilfe von CAR-T-Zellen zuvor unerreichte Behandlungserfolge erzielt werden können, fehlen bisher Modelle zur Vorhersage des Therapieerfolgs. Es ist daher schwer vorauszusagen, welche Patient:innen am meisten von dieser kostspieligen und aufwändigen Therapie profitieren könnten. In einer internationalen, retrospektiven Beobachtungsstudie wurden daher Patient:innen mit RRMM eingeschlossen, die entweder mit kommerziellen oder akademisch produzierten CAR-T-Zellen behandelt wurden, die gegen das B-cell maturation antigen (BCMA) gerichtet waren. In der Studie wurden die Charakteristika und Ergebnisse von Patient:innen aus Europa und den USA analysiert. Unabhängige Prädiktoren für Rückfall/Progression wurden zur Erstellung eines einfachen Vorhersagemodells (Myeloma CAR-T Relapse (MyCARe)-Modell) verwendet, das im europäischen Kollektiv entwickelt und im US-Kollektiv extern validiert wurde.

Um beim Multiplen Myelom (MM) schneller und zielgerichteter eingreifen zu können, haben Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin die Erkrankung zusammen mit weiteren Partnern umfassend molekular untersucht. In einer aktuellen Publikation beschreiben sie, wie sich durch die Erkenntnisse besonders aggressive Tumorvarianten frühzeitig erkennen lassen (1). Das Forschungsteam konnte nachvollziehen, wie sich Veränderungen im Erbgut auf das Protein-Profil der Tumorzellen und damit auf die Krankheitsmechanismen auswirken.

Kürzlich wurden detaillierte Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) aus der Phase-II-Studie MagnetisMM-3 zu Elranatamab (1) bei Patient:innen mit stark vorbehandeltem RRMM vorgestellt. Für die Kohorte A (n=123) der pivotalen einarmigen Studie zeigte sich ein medianes OS von 24,6 Monaten (95%-KI: 13,4–NE). Die Daten wurden im Juni im Rahmen einer Posterpräsentation (#932) auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) in Madrid, Spanien, vorgestellt (2).

Trotz der Fortschritte bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) besteht weiterhin ein ungedeckter Therapiebedarf. Hoffnungsvoll für Patient:innen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, ist eine Vierfachkombination mit Isatuximab. Das zeigten die ersten Ergebnisse der IMROZ-Studie, die während des ASCO 2024 präsentiert wurden (1). Bestärkt wurden die Daten durch die Ergebnisse der Zwischenanalyse der HD7-Studie, die während des EHA 2024 vorgestellt wurden (2). Auf einer Pressekonferenz ordnete Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, die Daten ein.

Die Addition des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) Belantamab-Mafodotin (Belamaf) zu Pomalidomid und Dexamethason (BPd) verbesserte bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) gegenüber dem derzeitigen Standard Bortezomib + Pd (PVd) das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant und klinisch relevant. Das Risiko für Progression oder Tod wurde unter der neuen Kombination im Vergleich zum Therapiestandard fast halbiert (HR=0,52). Das zeigen die Interimsdaten der noch laufenden Phase-III-Studie DREAMM-8, die Prof. Dr. Meletios Dimopoulos, Athen, Griechenland, im Rahmen des Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentierte (1). Die Daten werden möglicherweise in absehbarer Zeit den Therapiestandard verändern.

Daratumumab zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) verbesserte in der Phase-III-Studie MAIA die Überlebenschancen von Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM), die nicht transplantationsgeeignet sind, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Lenalidomid und Dexamethason – auch noch nach 7,5 Jahren. Das zeigen die Ergebnisse der finalen Analyse der Studie, die Prof. Dr. Thierry Facon, Lille, Frankreich, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentierte (1). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund 90 Monaten lag die Mortalität unter der Dreierkombination um ein Drittel niedriger als unter dem Zweifachregime – und auch die Zeit bis zur nachfolgenden Therapie wurde deutlich verlängert (1).

Der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab (D) ist bereits Bestandteil vieler Therapieregime beim Multiplen Myelom. Bereits bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 hatte die Phase-III-Studie PERSEUS des Europäischen Myelomnetzwerks (EMN) Aufsehen erregt, weil sie die Vierfachtherapie mit subkutanem D ergänzend zu einer Standard-Induktions-/Konsolidierungstherapie mit VRd (Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) gefolgt von einer D-R(Lenalidomid)-Erhaltung als neuen Standard auch für transplantationsgeeignete Erkrankte mit neu diagnostiziertem Myelom (NDMM) etablierte (1). Eine aktuelle Analyse, präsentiert bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024, konnte nun zeigen, dass Erkrankte aller zytogenetischen Risikogruppen von der Quadruplet-Therapie profitieren (2).

Auf Datenbasis einer First-in-Human Phase-I-Studie beginnt in Kürze die randomisierte Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer bestimmten CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (r/r MM). In einem 1:1-Design vergleicht das Studienteam das Produkt mit derzeitigen Standardtherapien.

Bei Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) stellt das Vorliegen einer extramedullären Erkrankung (EMM) einen unabhängigen Faktor für eine schlechte Prognose dar und ist schwierig zu therapieren. Eine beim Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) 2024 im Rahmen vorgestellte chinesische Studie untersuchte den First-in-class XPO1-Inhibitor Selinexor in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason als Erstlinientherapie bei Patienten mit EMM (1). In der kleinen Studie wurden erste vielversprechende Daten zum Ansprechen beobachtet.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat den sBLA-Antrag („Supplemental Biologics License Application") für die experimentelle Anwendung von Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) zur Behandlung von nicht-transplantationsgeeigneten Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) angenommen und ein beschleunigtes Prüfungsverfahren (Priority-Review) verfügt. Bei einer Zulassung wäre Isatuximab der erste Anti-CD38-Antikörper, der in Kombination mit der VRd-Standardtherapie für neu diagnostizierte Patient:innen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, zur Verfügung steht. Als Datum für die Entscheidung der FDA (Target Action Date) wurde der 27. September 2024 festgelegt. Auch in der Europäischen Union (EU) wird derzeit ein Zulassungsantrag geprüft.

In der IMROZ-Phase-III-Studie wird die Ergänzung um den monoklonalen Anti-CD38-Antikörper Isatuximab zu VRd (Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason) bei Patient:innen mit neu-diagnostiziertem Multiplen Myleom (NDMM), die für eine allogene Stammzelltransplantation nicht infrage kommen, untersucht. In der Interimsanalyse wurde das 5-Jahres-progressionsfreie-Überleben (PFS) in dieser Patientengruppe noch nicht erreicht und lag in der Vergleichsgruppe bei 54 Monaten, wie Dr. Thierry Facon, Lille, Frankreich auf dem ASCO 2024 präsentierte (1).

Das Multiple Myelom mit funktionellem Hochrisiko (FHR MM) ist mit einer schlechten Prognose verbunden. In der Studie CARTITUDE-4 verbesserte eine einmalige Infusion von Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-Cel) signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber der etablierten Standardtherapie (SC). Während der ASCO-Tagung 2024 wurde eine Post-hoc-Subgruppenanalyse der Studie vorgestellt, die über die Ergebnisse von Patient:innen, die Cilta-Cel vs. SC als Zweitlinientherapie erhalten hatten, berichtete, einschließlich Patient:innen mit FHR MM (1).

In einem neuen Forschungsprojekt werden die Auswirkungen von Fettleibigkeit und mechanischer Belastung auf die Knochensubstanz beim Multiplen Myelom untersucht. Das Projekt der Universitätsmedizin Würzburg wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und von der französischen Agence Nationale de la Recherche (ANR) gefördert.

Basierend auf den Resultaten der CARTITUDE-4-Studie wurde Ciltacabtagen autoleucel (Cilta-cel) eine Indikationserweiterung zugesprochen und stellt somit die erste BCMA-gerichtete Therapie dar, welche in Europa bereits nach einer Vortherapie für Patient:innen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (r/r MM) zugelassen ist (2). Die CAR-T-Zelltherapie kann nun bei erwachsenen r/r MM-Patient:innen angewendet werden, die zuvor bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, darunter einen Immunmodulator (IMiD) und einen Proteasom-Inhibitor (PI), und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten und gegenüber Lenalidomid refraktär sind (1).

Die CAR-T-Zelltherapie Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) wurde in der EU zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (r/r MM), die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers, erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben, zugelassen. Ide-Cel zeigte sich in der Phase-III-Studie KarMMa-3 gegenüber konventionellen Therapien signifikant überlegen und reduzierte das Progressions- oder Mortalitätsrisiko um 51% (1).

Der Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD) Iberdomid gehört zur neuen Generation der Immunmodulatoren. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 überraschte die experimentelle Substanz mit vielversprechenden Daten als Erhaltungstherapie beim neu diagnostizierten multiplen Myelom (MM) nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT), jedoch begleitet von hohen Neutropenieraten.

Antikörper wie Isatuximab, die gegen den CD38-Rezeptor gerichtet sind, verbessern die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM). Auch wenn Patient:innen mit Lenalidomid vorbehandelt sind oder Hochrisiko-Chromosomenanomalien aufweisen, ist die Isatuximab-Kombination effektiv.

Nanobodies gelten als vielversprechendes Tool aus dem Baukasten der Antikörperfragmente. Bisher gibt es mit Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-cel) nur eine EU-Zulassung für die Onkologie; in der Entwicklung richten sich die Blicke auch auf Imaging, Tracking und Antigenneutralisierung.