Kolonkarzinom | Beiträge ab Seite 4

Das Cholangiokarzinom (CCA) gilt trotz einer steigenden Inzidenz weiterhin als seltene Tumorentität. Aufgrund eines klinisch oft lange inapparenten Verlaufs und fehlender Strategien zur Früherkennung ist zum Zeitpunkt der Diagnose häufig bereits eine chirurgische Resektion nicht mehr möglich, sodass palliative Therapiekonzepte im Vordergrund stehen. Die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin stellt zwar weiterhin den Standard dar, erste Studien mit molekularen Ansätzen in selektionierten Patientenkollektiven sind jedoch sehr vielversprechend und unterstreichen den Einzug der personalisierten Medizin in die Therapie des CCA sowie die zunehmende Bedeutung einer frühzeitigen genetischen Diagnostik. Darüber hinaus finden auch lokale Therapiekonzepte vermehrt Berücksichtigung, deren Stellenwert innerhalb von Studien evaluiert werden muss. Dieser Artikel fasst die aktuellen Therapiemöglichkeiten zusammen mit einem Schwerpunkt auf systemischen Therapiestrategien.

Beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) wurde klar, dass es bei so gut wie allen gastrointestinalen malignen Entitäten über Fortschritte zu berichten gibt. Nicht immer gehen diese mit neuen Therapieoptionen einher – manchmal sind die Fortschritte auch „nur“ Hinweise auf prognostische Parameter oder die Einordnung spezieller Therapien. News zum ASCO-GI finden Sie auch unter https://www.journalonko.de/ForschungUndStudien/news/ASCO_GI_2019.

Um bei jungen Erwachsenen unter 50 Jahren ein familiär erhöhtes Darmkrebsrisiko frühzeitig zu identifizieren, wurde in Bayern das Projekt FARKOR (Vorsorge bei familiärem Risiko für das kolorektale Karzinom) gestartet.

Das Lynch-Syndrom ist die häufigste Form von erblichem Darmkrebs. Ursächlich liegen der Erkrankung Keimbahnmutationen in einem der Mismatch-Reparatur (MMR)-Gene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 zugrunde. Dies führt bereits in jungem Alter zum Auftreten von Mikrosatelliten-instabilen (MSI) kolorektalen Karzinomen (CRC), aber auch zu einer höheren Inzidenz an Karzinomen des Endometriums, Magens und anderer Organe. Die Identifikation der Patienten durch eine suffiziente Familienanamnese mit Hilfe der Amsterdam-II- und revidierten Bethesda-Kriterien ist entscheidend, um eine optimale Vorsorge und Therapie von Patienten und deren Angehörigen zu gewährleisten.

Kolorektale Karzinome (CRCs) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen weltweit. Allein in Deutschland werden trotz aller Vorsorge-Bemühungen jährlich über 60.000 Neuerkrankungen diagnostiziert, wobei über 75% der Fälle in der Altersgruppe der Menschen über 65 Jahre auftreten. In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von sowohl lokalisierten als auch metastasierten Therapiestadien erzielt. Die meisten der großen klinischen Studien waren jedoch auf eher jüngere und fitte Patienten beschränkt, sodass unklar ist, ob die Ergebnisse auch auf ältere Menschen übertragbar sind. In diesem Kontext legen vorhandene Daten aus retrospektiven Serien und einzelne prospektive klinische Studien nahe, dass zumindest selektierte ältere Menschen in ähnlichem Maße wie jüngere Menschen von hochaktiven multimodalen Therapiekonzepten profitieren können. In diesen Studien korrelierte eher das Ausmaß der Komorbiditäten sowie die Einschränkung der Organreserve mit einem schlechten Therapieergebnis als das absolute, kalendarische Alter. Diese Überlegungen sprechen dafür, dass alle Patienten der entsprechenden Altersgruppe ein systematisches geriatrisches Assessment erhalten sollten, um jedem einzelnen Patienten eine personalisierte Therapie anbieten zu können. Zudem werden prospektive klinische Studien benötigt, welche spezifisch optimale Therapieverfahren bei älteren Menschen untersuchen.

„Subgruppen wie ALK-positive NSCLC-Patienten profitieren von einer sequentiellen Therapie mit fast 90 Monaten Gesamtüberleben“, so Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Ein neues Target ist der NTRK-Fusionstumor, der selten beim NSCLC auftritt und nun mit einem TRK-Inhibitor zielgerichtet behandelt werden kann. TRK-Fusionstumoren sind insgesamt selten, kommen aber als Fibrosarkome, Kolonkarzinome, Cholangiokarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, Gliome, Astrozytome, etc. bei Kindern wie Erwachsenen vor. Das Vorliegen einer NTRK-Fusion scheint eine BRAF-Mutation auszuschließen. „Wir sehen jetzt, dass mit neuen Therapieoptionen auch beim Lungenkarzinom eine langfristige Krankheitskontrolle möglich wird.“

Anhand einer Blutprobe lassen sich mit dem ersten universellen Krebstest PanTum Detect Hinweise auf alle soliden Tumoren frühzeitig erkennen. Eine neue Technologie nutzt dabei für die Tumorerkennung das körpereigene Immunsystem und ermöglicht so Leistungsdaten, die den Test erstmals für Krebsscreening einsetzbar machen. Dass der Test einfach, ungefährlich und zusätzlich kostengünstig ist, macht eine jährliche Nutzung möglich. Dadurch besteht die Chance, lokal wachsende Tumoren rechtzeitig zu erkennen.

Während in den meisten Lehrbüchern noch eine Wahrscheinlichkeit von 10% für das hereditäre Ovarialkarzinom angegeben wird, wissen wir heute durch aktuelle Kohortenstudien, dass die Rate einer genetisch bedingten Prädisposition für ein Ovarialkarzinom bei mehr als 20% liegt. Hereditäre Ovarialkarzinome gehen zum überwiegenden Anteil mit einem autosomal-dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz einher und lassen sich hauptsächlich 2 Syndromen zuordnen, nämlich dem familiären Brust- und Eierstockkrebssyndrom und dem familiären nicht-polypösen Kolonkarzinom.

Vor 11 Jahren wurde eine neue Krankheitsform beschrieben, die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen den bei der Signalübertragung im Gehirn wichtigen NMDA-Rezeptor gebildet werden. „Berühmtheit“ erlangte die Erkrankung, weil auch ein prominentes Säugetier – der Eisbär Knut – an einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis litt und 2011 im Rahmen eines epileptischen Anfalls ertrank (1). Über die Inzidenz Autoantikörper-assoziierter Enzephalitiden beim Menschen lässt sich wenig sagen, das Krankheitsbild ist heterogen. Eine Tumorsuche sollte bei jedem begründeten Verdacht einer Autoimmun-Enzephalitis erfolgen. So ist eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis als paraneoplastisches Syndrom bei Frauen in 60% der Fälle mit einem Eierstocktumor (Teratom) assoziiert, während bei Anti-Amphiphysin-Antikörpern in > 90% ein kleinzelliges Bronchial- (SCLC) oder Mammakarzinom zu finden ist.

Die Therapie des kolorektalen Karzinoms hat in den letzten Jahren weniger durch die Zulassung neuer Substanzen als durch die zunehmende Personalisierung der Therapiestrategie mittels molekularer Marker und klinischer Charakteristika Impulse erhalten. Die Wertigkeit der RAS- und BRAF-Mutationen sowie der Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) für die Auswahl der bestmöglichen Therapie soll hier besprochen werden. Neben den molekularen Markern spielt die Lokalisation des Primärtumors bei den RAS-Wildtyp-Tumoren eine entscheidende Rolle. Biologische Therapien stehen für Patienten mit MSI oder BRAF-Mutation erst nach Vorbehandlung als experimenteller Ansatz zur Verfügung, da die jeweiligen Zulassungen für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinom (mCRC) in Deutschland ausstehen.

Rektumkarzinome sind häufig vorkommende Tumoren. Die Therapie ist mehrheitlich interdisziplinär, multimodal und für den Patienten folgenreicher als die der Kolonkarzinome, von denen Rektumkarzinome zuverlässig abzugrenzen sind. Lokale Abtragungen durch einen transanalen Zugang sind radikalen Operationsverfahren hinsichtlich Risiken und Lebensqualität deutlich überlegen. Dem prätherapeutischen Staging kommt dabei eine wichtige Bedeutung zu. Es wird dargelegt, für welche Stadien ein lokales Vorgehen gleichwertige onkologische Ergebnisse liefern kann. Die Kriterien gehen dabei über das TNM-System hinaus und verdienen eine genaue Überprüfung. Die Ausweitung lokaler Therapieverfahren auf höhergradige T-Stadien ist Gegenstand von Studien. Das Instrumentarium für einen transanalen Zugang ist vielfältig. Die Erfahrung des Operateurs entscheidet wesentlich über Machbarkeit und das Vorgehen.

Die Therapie des Kolorektalkarzinoms hat sich in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert. Einen wesentlichen Beitrag dafür leisteten das zunehmende Verständnis der Tumorbiologie sowie der maßgeschneiderte Einsatz von neuen Substanzen und Therapiekombinationen. Prof. Dr. Dirk Arnold sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über aktuelle und zukünftige Therapiekonzepte, die auf eine weitere Verbesserung der Behandlung des kolorektalen Karzinoms zum Wohle der Patienten hoffen lassen.

Nach der erfolgreichen Etablierung von Therapiekonzepten für die klassischen kinderonkologischen Tumorentitäten sind in den letzten Jahren die besonders seltenen Tumorerkrankungen mehr in den Blick geraten. Diese Orphan diseases stellen die Behandler vor besondere Herausforderungen, da aufgrund ihrer Seltenheit keine für diese Erkrankungsgruppe validierten Therapiestrategien vorliegen. Durch die Gründung von Arbeitsgruppen, die sich mit den besonders seltenen Tumoren befassen und diese prospektiv in Registern erfassen (in Deutschland das STEP-Register) sowie durch die zunehmende internationale Vernetzung dieser Arbeitsgruppen sind für viele Erkrankungen nun Therapieempfehlungen abgestimmt worden. Ein besonderer wissenschaftlicher Schwerpunkt liegt zudem in der Erforschung einer möglichen genetischen Tumorprädisposition bei den betroffenen Patienten.

Eine Post-hoc-Analyse der Daten von 739 Darmkrebs-Patienten mit Lebermetastasen aus den Studien SIRFLOX und FOXFIRE Global weist darauf hin, dass eine Radioembolisation mit Yttrium-90 SIR-Spheres^® (Harz-Mikrosphären) in Kombination mit mFOLFOX6 bei jenen Patienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom das mediane Überleben (mOS) signifikant und klinisch relevant um 4,9 Monate verlängert im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Das Mortalitätsrisiko sinkt um 36%. Eine gepoolte Analyse der Studien SIRFLOX, FOXFIRE Global und FOXFIRE, die auf dem ASCO 2017 vorgestellt wurde, hatte unabhängig von der Primärtumorlokalisation keinen Überlebensvorteil durch die Addition von selektiver interner Radiotherapie (SIRT) zeigen können.

In dieser Ausgabe: JAVELIN-100 zum lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom und Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges, KEYNOTE-177 zum metastasiertem unbehandelten Kolonkarzinom mit MSI (dMMR) (MK-3475-177) und FORCE zum metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC).

Aktuelle Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass das Enzym DUSP5 (dual specificity protein phosphatase 5) im Laborversuch Einfluss auf das Tumorwachstum beim Kolorektalkarzinom (CRC) nimmt und womöglich als Tumorsuppressor fungiert. Prof. Dr. rer. nat. Klaus-Peter Janssen, München, der gemeinsam mit seinem Team, gefördert durch die Deutsche Krebshilfe e.V., an dem Zusammenhang zwischen DUSP5 und der Entstehung von Darmkrebs forscht, gab im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE einen Einblick.

Organähnliche, wenige Millimeter große, dreidimensionale Zellstrukturen, die sich im Kulturmedium aus epithelialen Stammzellen bilden, nennt man Organoide. Sie sind für die Krebsforschung von großem Interesse, denn es ist möglich, diese Mini-Organe aus verschiedenen Geweben herzustellen. Sie bleiben genomisch und phänotypisch in Kultur sehr lange stabil und so können an ihnen potenzielle Onkogene untersucht werden. Darüber hinaus können Organoide in vitro und in vivo in Mausmutanten transplantiert werden. Auch aus Tumoren können Organoide hergestellt werden und so Biobanken aufgebaut werden. Prof. Dr. Calvin Kuo, Stanford, USA, führte seine Zuhörer durch eine spannende Reise von der Stammzellforschung bis zur Organoid-Technologie und deren Perspektiven.

Das Pankreaskarzinom ist aktuell unter den krebsbedingten Todesursachen die Nummer 4, bis 2030 wird es auf Platz 2 sein. Hauptgründe für die schlechte Prognose sind die späte Diagnose, der aggressive Tumortyp, die hohe Rezidivrate nach Chirurgie und die Resistenz gegen konventionelle Therapien. Die Forschung der letzten 10-20 Jahre führte zu einem wesentlich besseren Verständnis der Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms und eröffnet neue zielgerichtete therapeutische Ansätze, wie Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen, auf dem ASCO GI-Symposium berichtete.

Der Verdacht, ganz bestimmte Darmbakterien könnten an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt sein, wurde schon vor vielen Jahren zum ersten Mal geäußert. Inzwischen sind 3 Spezies die Hauptverdächtigen. Andererseits gibt es auch die Hypothese, dass nicht allein einzelne Organismen, sondern die Zusammensetzung unserer Darmflora mit ausschlaggebend für die Tumorgenese ist. Die Wahrheit liegt wohl in der Mitte, meinte Prof. Dr. Cynthia Sears, Baltimore, USA, die ihre Untersuchungen an Biofilmen vorstellte – Bakterienkolonien, die im Darm in die innere dichte Schleimschicht eingedrungen sind und überwiegend im rechten Kolon zu finden sind.