Hämatologie | Beiträge ab Seite 44

Was sind die Herausforderungen im klinischen Versorgungsalltag, wenn zu einer Krebserkrankung ein Diabetes hinzukommt? Welche Auswirkungen hat der Diabetes auf die Tumorbehandlung? Und welche Besonderheiten gilt es bei Tumoren neuroendokriner Herkunft zu beachten? Die Antworten auf die Fragen dieser Folge von O-Ton Onkologie gibt Dr. med. Leonidas Apostolidis, Oberarzt in der Abteilung Medizinische Onkologie am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg (NCT), Facharzt für Innere Medizin und Hämatoligie und Onkologie mit der Zusatzqualifikation Palliativmedizin sowie Ernährungsmedizin, im Gespräch mit Jochen Schlabing, dem Teamleiter Onkologie/Hämatologie der MedTriX Group.

Der bispezifische Antikörper Glofitamab machte bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 mit interessanten Daten bei mehrfach vorbehandelten Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) auf sich aufmerksam. Glofitamab zeichnet sich durch eine 2:1 Formulierung mit 2 Bindungsstellen für CD20 und einer für CD3 aus. In Voruntersuchungen hatten sich ansteigende Dosen des bispezifischen Antikörpers, verabreicht nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab, bereits als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Beim ASCO 2022 wurden erstmals relevante Phase-II-Expansionsdaten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit r/r DLBCL vorgestellt, die Glofitamab über eine fixe Behandlungsdauer von maximal 12 Zyklen erhielten (1).

In der randomisierten Phase-III-Studie ZUMA-7 konnte die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) in der Zweitlinienbehandlung von Patient:innen mit refraktären oder rezidivierten großzelligen B-Zell-Lymphomen (r/r LBCL) ihre Überlegenheit gegenüber zytostatischen Standardtherapien zeigen (1). In einer aktuellen Analyse der Studie wurde nun auch die qualitätsadjustierte Zeit ohne Krankheitssymptome und Toxizität (Q-TWiST) unter dem Einfluss von Axi-cel und dem Therapiestandard ermittelt – als Anhaltspunkt für das Befinden und die Lebensqualität der Betroffenen. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zu hören war, wurde unter dem Einfluss von Axi-cel eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der qualitätsadjustierten Überlebenszeit dokumentiert (2).

In der Phase-I/II-Studie MajesTEC-1, deren Update auf dem ASCO vorgestellt wurde, zeigte der bispezifische Antikörper Teclistamab eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (r/r MM), die gegen mindestens 3 Substanzklassen refraktär waren.

Die Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie mit Brexucabtagen Autoleucel (Brexu-cel; KTE-X19) ist zugelassen zur Behandlung des Mantelzelllymphoms nach mindestens zwei systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitors (1). Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-cel in einer weiteren Indikation, nämlich bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) – einer Erkrankung, die mit einer sehr schlechten Prognose für die Betroffenen einhergeht. Nachdem die expandierten 2-Jahres-Daten der Studie wenige Tage zuvor bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt worden waren und anhaltende Remissionen auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2), präsentierte Dr. Bijal D. Shah, Tampa, FL, USA, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 interessante Subgruppenanalysen der Studie (3).

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (RUX) hat sich in der Phase-III-Studie REACH3 als effektive Behandlungsoption bei Patient:innen mit steroidrefraktärer (SR) oder steroidabhängiger (D) chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) erwiesen. Die Therapieergebnisse für RUX waren dabei signifikant besser als für die beste verfügbare Therapie (BAT). Die praxisverändernden Daten der primären Analyse der REACH3-Studie (1) haben inzwischen zu einer Zulassung in dieser Indikation nach inadäquatem Ansprechen auf 1-2 vorherige systemische Therapien – wie Kortikosteroide – geführt (2). Im Rahmen der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 stellte Prof. Dr. Robert Zeiser, Freiburg, nun eine weitere Post-hoc-Analyse der REACH3-Studie vor. Sie belegt, dass unter dem Einfluss von RUX bei SR/D cGvHD auch Kortikosteroide schneller und häufiger eingespart werden als unter BAT, und zwar unabhängig vom Ansprechen auf den JAK-Inhibitor (3).

Auf dem diesjährigen Kongress der European Hematology Association (EHA) im Juni 2022 wurden die Ergebnisse der prospektiven, multizentrischen, nicht-interventionellen Real-World-Studie REALITY vorgestellt. Im deutschen Klinikalltag wurde die Wirksamkeit der Monotherapie mit Ibrutinib bei 302 Patient:innen mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) untersucht. In der Kohorte der therapienaiven CLL-Patient:innen (n=104) bestätigte sich bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,6 Monaten das aus kontrollierten klinischen Studien bekannte Wirksamkeitsprofil von Ibrutinib. So wurde im Untersuchungszeitraum unter der Ibrutinib-Monotherapie in dieser Kohorte weder beim Gesamtüberleben (OS) noch beim progressionsfreien Überleben (PFS) der Median erreicht. Zwei Jahre nach Beginn der CLL-Therapie mit Ibrutinib waren in der Subgruppe der therapienaiven CLL-Patient:innen 90,4% am Leben (1-Jahres-OS: 96,2%) und 82,7% der Teilnehmenden waren zudem ohne Progress (1-Jahres-PFS: 91,3%) (1).

Die Chemoimmuntherapie mit Rituximab + Chemotherapie (R-Chemo) hat das Outcome für Patient:innen mit zuvor unbehandeltem Follikulären Lymphom (FL) signifikant verbessert, doch die meisten Betroffenen erleiden im späteren Verlauf einen Krankheitsrückfall oder Progress. Da Obinutuzumab (G) – ebenfalls ein Anti-CD20-Antikörper – eine höhere Aktivität als R aufweist, lag es nahe, beide Antikörper zusammen mit Chemotherapie bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem FL im fortgeschrittenen Stadium direkt miteinander zur vergleichen. Mit dieser Intention wurde die randomisierte Phase-III-Studie GALLIUM aufgelegt, deren finale Daten nach einem medianen Follow-up von 8 Jahren bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt wurden (1). Die Ergebnisse der Primäranalyse (2) und eines 5-Jahres-Updates der Studie (3) wurden bestätigt und die Überlegenheit von G-Chemo über R-Chemo im Hinblick auf den Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) bei handhabbarem Sicherheitsprofil damit final untermauert.

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potenziell kurative Therapie von akuten Leukämien und weiteren malignen und nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen. Eine häufige und oft schwerwiegende Komplikation nach alloSCT ist die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), die durch eine Immunreaktion von Spender-Immunzellen gegen Empfängergewebe hervorgerufen wird. Die Inzidenz von GvHD über alle Schweregrade wird auf etwa 30-70% nach alloSCT geschätzt (1-4). Das Auftreten von GvHD trägt maßgeblich zur Mortalität (5, 6), Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität von Patient:innen nach alloSCT bei (7, 8).

Die zielgerichtete Therapie mit Ibrutinib kombiniert mit Venetoclax verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie deutlich. Mit der Zulassung dieser Kombination kann diese zeitlich begrenzte, orale Kombinationstherapie in die Praxis umgesetzt werden. Was dabei zu beachten ist, erläuterte Dr. Ingo Schwaner, niedergelassener Hämatoonkologe aus Berlin.

Wie lassen sich die bei Hämophilie häufigen Gelenkblutungen diagnostizieren? Welche Therapie eignet sich für Betroffene mit kardiovaskulären Risikofaktoren und was ist bei Operationen zu beachten? Evidenzbasierte Antworten auf diese und andere Fragen erhielten Interessierte auf einem Symposium im Rahmen des Kongresses der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Seit Dezember 2020 ist die Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie mit Brexucabtagen-Autoleucel (Brexu-cel; autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen, KTE-X19) zugelassen zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms nach mindestens 2 systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors (1). Doch damit erscheint das Potenzial der CAR-T-Zell-Therapie noch nicht ausgeschöpft. Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-Cel bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 wurden die 2-Jahres-Daten der Studie vorgestellt, die anhaltende Remissionen unter der Behandlung auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2).

In der Phase-III-Studie SHINE konnte durch die Hinzunahme von Ibrutinib zur Chemoimmuntherapie mit Bendamustin-Rituximab (BR) das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei älteren Patient:innen mit Mantelzell-Lymphom (MCL) signifikant um rund 50% verbessert werden, berichtete Michael Wang vom Anderson Cancer Center in Houston im Rahmen der diesjährigen ASCO-Jahrestagung (1).

Fitte Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM), die mit der Dreifachkombination VRD* (Bortezomib, Lenalidomid (Len), Dexamethason) in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) gefolgt von einer Len-Erhaltung bis zum Progress behandelt werden, dürfen eine deutlich verlängerte progressionsfreie Zeit erwarten, als wenn auf eine autoSCT verzichtet wird. Das zeigen die Daten der Phase-III-Studie DETERMINATION, die als Late Breaking Abstract im Rahmen der Plenary Session der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt werden (1). Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung der Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit autoSCT in Kombination mit einer modernen Triplett-Induktionstherapie als Goldstandard für transplantable Erkrankte, machen aber auch klar, dass mit dieser Strategie keine Überlebensverlängerung erreichbar ist. Die Daten der DETERMINATION-Studie reihen sich ein in die Ergebnisse anderer klinischer Studien zur Erstlinientherapie bei fitten Erkrankten, richten aber auch den Blick auf zukünftige, möglicherweise wirksamere Behandlungsansätze bei der Induktion und im Falle eines Rezidivs.

Eine Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Mosunetuzumab führt bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Follikulären Lymphom (r/r FL) nach mind. 2 Vortherapien zu tiefen und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil (1) – ein enormer Benefit für betroffenen Patient:innen, der jüngst zur Zulassung in dieser Indikation führte (2). Da sich in Vorstudien auch eine vielversprechende Aktivität bei günstigem Sicherheitsprofil in Kombination mit Lenalidomid gezeigt hatte, untersucht die Phase-III-Studie CELESTIMO nun diese Kombination bei vorbehandelten Patient:innen mit r/r FL im Vergleich zu Rituximab + Lenalidomid. Das Studiendesign wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt (3).

Die Kombination aus dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin (Belamaf), alle 2 Monate verabreicht, zusammen mit Lenalidomid + Dexamethason (Rd) zeigt bei nicht transplantablen Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) ein günstiges Sicherheitsprofil und führt zu schnellen und tiefen hämatologischen Remissionen. Das legen erste Daten einer Phase-I/II-Studie aus Griechenland nahe, die bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt wurden (1).

Fitte Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dürfen von einer zeitlich begrenzten chemotherapiefreien Kombination aus Venetoclax + Obinutuzumab mit oder ohne Ibrutunib eine deutliche Verbesserung ihres progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu einer Standard-Chemoimmuntherapie (CIT) mit FCR* oder BR* erwarten. Das zeigt die aktuelle Auswertung der Phase-III-Studie GAIA/CLL13 zum zweiten koprimären Endpunkt PFS, die im Rahmen der Late Breaking Abstracts Session bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 präsentiert wurde (1). Damit könnten die Vorteile einer auf ein Jahr begrenzten Kombinationstherapie aus zielgerichteten Substanzen nun auch für junge, fitte Patienten bestätigt werden.

Patient:innen mit TP53-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) haben eine schlechte Prognose und sprechen nur sehr begrenzt auf derzeit verfügbare Therapien an. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden frühe Daten einer Phase-Ib-Studie vorgestellt, in der die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer neuen Kombinationsbehandlung aus dem „first in class“ monoklonalen Anti-CD47-Antikörper Magrolimab und Azacitidin bei zuvor unbehandelten Erkrankten mit TP53-mutierter AML evaluiert wurden. Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie erwies sich als handhabbar, die Wirksamkeitsdaten als ermutigend. In besonderem Maße profitierten diejenigen Patient:innen, die anschließend einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden konnten (1).