Cyclophosphamid | Beiträge ab Seite 6

Die Aplastische Anämie (AA) ist eine seltene Erkrankung aus dem Formenkreis der Bone-Marrow-Failure-Syndrome (BMFS). Pathophysiologisch liegt meistens ein autoimmunvermittelter T-Zell-Angriff auf das hämatopoetische Stammzellkompartiment vor, der je nach Schweregrad zu lebensbedrohlichen (Pan-)Zytopenien führt. Aktuell existieren in Abhängigkeit von Alter und Allgemeinzustand des betroffenen Patienten zwei alternative, klinisch relevante Therapiestrategien für die schwere Verlaufsform der Aplastischen Anämie (sAA): Eine immunsuppressive Therapie bestehend aus Ciclosporin A (CSA) alleine (v.a. bei älteren, komorbiden Patienten) oder in Kombination mit Antithymozytenglobulin (ATG), oder eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT), vorzugsweise in Form einer Knochenmarktransplantation. Für die Entscheidungsfindung zwischen beiden Strategien sind 3 Faktoren relevant: neben dem Alter des Patienten die Verfügbarkeit eines passenden Stammzellspenders und der erklärte Wille des Spenders zur Knochenmarkspende (anstatt der weniger belastenden Sammlung peripherer Blutstammzellen durch ein Aphereseverfahren). Der vorliegende Beitrag fasst die wichtigsten Aspekte der jeweiligen Therapieformen in der Erst- und Zweitliniensituation zusammen und beschreibt grundsätzliche Überlegungen hinsichtlich des möglichen Nebenwirkungsprofils, die bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind. Zudem erfolgt eine Darstellung innovativer neuer möglicher Therapieoptionen zur Behandlung der AA.

Auf den diesjährigen Kongressen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) sowie der European Hematology Association (EHA) gab es einige spannende Studienergebnisse und Erkenntnisse bezüglich der Behandlungsoptionen beim Multiplen Myelom. Prof. Dr. Stefan Knop und Dr. Max Bittrich vom Universitätsklinikum Würzburg geben im Folgenden einen Einblick.

Eines der Top-Highlights beim ESMO-Kongress 2019 war die Präsentation der Daten der KEYNOTE-522-Studie bei Hochrisikopatientinnen mit frühem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) im Rahmen des Presidential Symposiums (1). Erstmals konnte gezeigt werden, dass eine Ergänzung der neoadjuvanten Chemotherapie durch den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) zu einer signifikanten Verbesserung der Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) im Vergleich zur Chemotherapie + Placebo führt. Zudem wurde in einer Interimsanalyse bereits ein starker Trend hin zu einem verbesserten ereignisfreien Überleben (EFS) dokumentiert.

Das Multiple Myelom (MM) zählt in Europa mit einer Inzidenz von 4,6/100.000 pro Jahr zu den seltenen malignen Erkrankungen und macht 10% aller hämatologischen Neoplasien aus (1). Das mediane Alter bei Erstdiagnose beträgt 72 Jahre. Das MM geht auf eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen zurück, welche in der Folge monoklonale Immunglobuline und/oder Leichtketten (Paraproteine) sezernieren. Einer manifesten Myelom-Erkrankung geht in allen Fällen eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus (2). Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs zum MM beträgt ca. 1% pro Jahr. Beim Smoldering Multiple Myeloma (SMM) ist das Progressionsrisiko mit durchschnittlich 10% pro Jahr deutlich höher. Anhand einiger prognostischer Parameter können Patienten identifiziert werden, bei denen das individuelle Risiko noch höher ist.

Eine internationale, multizentrische, offene Phase-II-Studie des PARP-Inhibitors Rucaparib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom in Verbindung mit einer Störung der homologen Rekombination (TRITON2) – AP 99/18 der AUO.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloSCT) stellt für eine Vielzahl hämatologischer Erkrankungen immer noch die einzige kurative Therapieoption dar. Trotz Fortschritten in den letzten Jahren gibt es weiterhin einige Faktoren, welche den Therapieerfolg nach Transplantation entscheidend einschränken: Zu den am meisten gefürchteten Komplikationen gehören das Auftreten eines Rezidivs und die Entwicklung einer Graft-versus-host-disease (GvHD). Aber auch Infektionen, begünstigt durch die Immunsuppression tragen maßgeblich zu Morbidität und Mortalität nach alloSCT bei. Es gibt daher viele Ansätze, das Outcome nach Transplantation mittels adoptiver Zelltherapien zu verbessern. Hierbei werden unterschiedliche Ziele verfolgt: Zum einen soll durch den gezielten Transfer von Immunzellen ein verbesserter Graft-versus-Tumor-Effekt (GVT) oder eine verbesserte Immunabwehr geschaffen werden. Zum anderen wird mit einigen Zelltherapien versucht, das Immunsystem so zu modulieren, dass durch Toleranzinduktion die Entstehung einer GvHD verhindert wird.

Vom 04. bis 08. Dezember 2018 fand das nunmehr 41. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) statt. Internationale Experten aus Forschung, Klinik und Praxis tauschen sich hier jährlich über aktuelle Erkenntnisse zum Mammakarzinom aus. Auf der Konferenz 2018 stellte Prof. Dr. Wolfgang Janni, Ulm, in der Plenarsitzung 5 eine ungeplante, explorative Subgruppenanalyse der SUCCESS-C-Studie zur Lebensstil-Intervention vor. In die Studie waren auch zahlreiche Patientinnen aus BNGO-Praxen eingeschlossen worden. Die Studie zeigte, dass nur diejenigen Patientinnen mit einem besseren krankheitsfreien Überleben (DFS) profitierten, die das Programm über die gesamte Zeit durchgeführt haben.

Für jüngere Patienten (< 70 Jahre) mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib/Rituximab als der zukünftige Therapiestandard gesehen. Bei älteren CLL-Patienten wird hingegen die Monotherapie mit Ibrutinib als Erstlinienstandard vorgestellt. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist besonders die deutsche Phase-III-Studie FLYER hervorzuheben, die zeigte, dass eine verkürzte Chemotherapie im Hinblick auf das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS), das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und die Rezidivraten bei Niedrigrisiko-Patienten vergleichbar gut ist. Ob die CAR-T-Zell-Therapie mit KTE-C19 sicher und wirksam ist, wurde in der Phase-I-Studie ZUMA-3 untersucht: Drei Viertel der Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine inkomplette CR (CRi). Weitere Beiträge zum Kongress finden Sie unter www.med4u.org/14477.

Dr. Jörg Schilling, Vorsitzender des Berufsverbands der niedergelassenen gynäkologischen Onkologen (BNGO), stellte im Rahmen des San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS) 2018 seine persönlichen Highlights für den Praxisalltag vor. Den aufgezeichneten Kommentar sehen Sie online unter www.med4u.org/14456.

Behandlungen mit CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen haben weltweit zu großen klinischen Erfolgen bei Patienten mit CD19-positiven Leukämien und Lymphomen geführt. Seit 2017 sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien in den USA und seit August 2018 in Europa zugelassen. Die individualisierte Herstellung ist ein aufwändiger und komplexer Prozess – die Behandlungskosten liegen bei > 300.000 €. Inzwischen ist das Nebenwirkungsmanagement dieser Therapie in dafür spezialisierten Kliniken gut etabliert. Darüber hinaus wird intensiv daran geforscht, diese Zell- und Gentherapeutika auch für Patienten mit hochmalignen Tumoren einzusetzen. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren Behandlungsoptionen mit dieser neuartigen Therapieform eröffnet werden und wie das Gesundheitssystem diese Herausforderung auf der Kostenseite meistern wird.

Das Pegfilgrastim-Biosimilar Ziextenzo^® erhielt die Zulassung für alle Indikationen des Referenzpräparats (1) und ist indiziert für die Verkürzung der Dauer der Neutropenie und für die Verringerung der Inzidenz der Chemotherapie-induzierten Neutropenie. Biosimilars bieten eine kosteneffiziente und nachhaltige Therapieoption in der onkologischen Versorgung.

Im Rahmen des Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH 2017) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2018) trafen sich erneut Experten, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten sowie präsentierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.
 

Vor 11 Jahren wurde eine neue Krankheitsform beschrieben, die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen den bei der Signalübertragung im Gehirn wichtigen NMDA-Rezeptor gebildet werden. „Berühmtheit“ erlangte die Erkrankung, weil auch ein prominentes Säugetier – der Eisbär Knut – an einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis litt und 2011 im Rahmen eines epileptischen Anfalls ertrank (1). Über die Inzidenz Autoantikörper-assoziierter Enzephalitiden beim Menschen lässt sich wenig sagen, das Krankheitsbild ist heterogen. Eine Tumorsuche sollte bei jedem begründeten Verdacht einer Autoimmun-Enzephalitis erfolgen. So ist eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis als paraneoplastisches Syndrom bei Frauen in 60% der Fälle mit einem Eierstocktumor (Teratom) assoziiert, während bei Anti-Amphiphysin-Antikörpern in > 90% ein kleinzelliges Bronchial- (SCLC) oder Mammakarzinom zu finden ist.

Monoklonale Antikörper sind für die Therapie von Mamma-, Ovarial- und Zervixkarzinomen bereits seit dem Jahr 2000 in der EU zugelassen. Beginnend mit Trastuzumab (anti-HER2, Herceptin^®) haben sich mittlerweile Pertuzumab (anti-HER2, Perjeta^®), Bevacizumab (anti-VEGF, Avastin^®) und Denosumab (anti-RANK-Ligand, XGeva^®, Prolia^®) in der Behandlung etabliert und sind in Deutschland zugelassen. Die Patente laufen nun – beginnend mit Herceptin^® – ab.

Die Prognose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fällt individuell sehr unterschiedlich aus. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Binet- oder Rai-Klassifikation. Darüber hinaus stehen unzählige Biomarker zur Verfügung. Die Erstlinientherapie sollte von der CLL-Ursprungszelle (IGHV-Status), sowie von genetischen (p53) und klinischen Faktoren abhängig gemacht werden. Die Chemo-Immuntherapie ist weiterhin der Goldstandard bei p53-kompetenten CLL-Patienten. Hochrisiko-Patienten mit einem p53-Funktionsverlust sollten eine B-Zell-Rezeptor (BCR)-gerichtete
Erstlinientherapie erhalten. Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status sollte ebenfalls eine BCR-gerichtete Erstlinien-therapie als Alternative zur Chemo-Immuntherapie diskutiert werden.

Die klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai ist die wichtigste Methode zur Prognoseabschätzung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Im frühen asymptomatischen Stadium Binet A besteht keine Therapieindikation, die abwartende Beobachtung ist der Goldstandard. Neuere Prognosemodelle integrieren genetische, molekulare, labor-chemische und klinische Risikofaktoren unabhängig vom Stadium der Erkrankung. Nur innerhalb von klinischen Studien sollte eine vorzeitige Therapie bei CLL-Patienten im frühen Stadium mit ungünstiger Prognose getestet werden. Durch die vorzeitige Chemo-/Chemo-Immuntherapie konnte zwar ein längeres PFS und eine Verzögerung der Sekundärtherapie gezeigt werden, ein Überlebensvorteil für Hochrisiko-Patienten blieb jedoch aus. Die Therapielandschaft der CLL ist im Umbruch und wandelt sich von einer relativ einheitlichen Chemo-Immuntherapie zu einer gezielten, an die individuellen Risikofaktoren des Patienten angepasste Therapie. Ob eine gezielte Therapie bei entsprechendem Risikoprofil einen Überlebensvorteil für frühzeitig behandelte Patienten bringt, wird in laufenden Studien untersucht.

In der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) wird seit 20 Jahren ein permanenter Fortschritt verzeichnet. Über die wichtigsten Erfolge der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG), aktuelle Studiendaten zur CLL-Therapie mit Obinutuzumab und das Potential neuer Kombinationstherapien mit dem Typ-II-Anti-CD20-Antikörper haben wir mit Herrn Prof. Dr. Michael Hallek, Direktor Klink I für Innere Medizin der Universitätsklinik Köln und Leiter der DCLLSG gesprochen.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind in 85% der Fälle B-Zell- und in 10-15% der Fälle T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, mehr als 50% der Patienten sind bei Diagnose älter als 60 Jahre (1-6). Ihre Staging-Untersuchungen bei Erstdiagnose unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten. Die Behandlung des älteren Patienten mit aggressivem Lymphom sollte, wenn irgend möglich, mit kurativer Intention erfolgen – mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP). Bei sehr alten Patienten ist ein dosisreduziertes R-miniCHOP-Schema durchführbar. Nur für nicht CHOP-fähige Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Rituximab und Bendamustin erwogen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien ist auch für den älteren Patienten zu empfehlen, um die Überlebenschancen weiter zu verbessern und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren. Da aggressive Lymphome strahlen- und chemosensibel sind, gelten sie als heilbare Erkrankungen – somit ist der Therapieansatz grundsätzlich kurativ. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. einem Drittel aller NHL-Neuerkrankungen das häufigste Lymphom in Europa (Tab. 1) (2). Im Folgenden werden Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Risikofaktoren, Staging- und Therapieoptionen des älteren Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL diskutiert.

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.