Cisplatin | Beiträge ab Seite 6

Für erwachsene Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom unterstützen Leitlinien und Real-World-Daten den Einsatz einer Platin-basierten Chemotherapie, gefolgt von einer Erstlinien-Erhaltungstherapie mit dem PD-L1-Inhibitor Avelumab.  Prof. Dr. med. Axel Merseburger, Lübeck, beleuchtete in seinem Vortrag „Learning from real world-data to optimize treatment in advanced urothelial carcinoma“ Erkenntnisse aus Real-World-Daten zur Optimierung der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms und definierte, warum „Time matters“ (1).

Aus Tiermodellen sind zahlreiche Hinweise auf Geschlechtsunterschiede belegt. Klinische Studien beim Menschen, die das Geschlecht als variablen Faktor berücksichtigen, sind hingegen begrenzt. In der Onkologie ist die Gendermedizin ein bislang wenig erforschtes Gebiet, obwohl geschlechtsspezifische Unterschiede, was das Therapie-Outcome und behandlungsbedingte Nebenwirkungen betrifft, bekannt und auch anerkannt sind. Zu den biologischen Unterschieden gehören u.a. die Modulation der Entzündungsreaktion durch Sexualhormone, die schützenden Eigenschaften durch Östrogen, die unterschiedliche Anatomie sowie der Körperhabitus. Die folgende Studie fasst den aktuellen Wissensstand zu geschlechtsspezifischen Unterschieden hinsichtlich Nebenwirkungen im Rahmen einer Platin-basierten Chemotherapie zusammen – mit Fokus auf der am häufigsten verwendeten Platin-Verbindung Cisplatin.

Nach Jahrzehnten ohne nennenswerten Fortschritt haben sich Behandlungskonzepte mit Immuncheckpoint-­Inhibitoren inzwischen auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (ED-SCLC*) als ­Therapiestandard in der Erstlinie etabliert. In den Phase-III-Studien IMpower133 und CASPIAN wurde eine ­Immuntherapie mit dem bisherigen Standard aus Platin-haltiger Chemotherapie und Etoposid kombiniert und mit dieser verglichen. Die PD-L1 (programmed death-ligand 1)-Inhibitoren Atezolizumab bzw. Durvalumab ­wurden anschließend als ­Erhaltungstherapie gegeben. Dadurch konnte das Überleben der Patient:innen in ­beiden ­Studien verlängert werden (1-5). Mit diesen Resultaten eröffnen sich erstmals seit langem neue Perspektiven für die ­Therapie dieser schwer erkrankten Patient:innen.

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-048 untersuchte den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab als Erstlinientherapie für Patient:innen mit metastasierendem oder nicht resezierbarem rezidivierendem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (M/uR HNSCC). Auch nach 5 Jahren konnte ein anhaltender Überlebensvorteil bei Patient:innen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) gegenüber dem EXTREME-Schema (Cetuximab mit Carboplatin oder Cisplatin plus 5-FU) gezeigt werden. Dieser Vorteil zeigte sich sowohl bei Patient:innen, die mit Pembrolizumab als Monotherapie behandelt wurden als auch bei Patient:innen, die Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie erhielten. Die Ergebnisse der 5-Jahresanalyse der KEYNOTE-048-Studie wurden im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) (Abstract #659MO) 2022 vorgestellt.

Übelkeit und Erbrechen gehören zu den Nebenwirkungen, die Patient:innen während einer Chemotherapie am stärksten belasten können (1). Um die Lebensqualität weitgehend zu erhalten und die Compliance während der Behandlung zu erhöhen, wird in den Leitlinien eine antiemetische Prophylaxe empfohlen (2-4). Als einzige verfügbare Wirkstoffkombination hemmt Fosnetupitant/Palonosetron gleich 2 Signalwege, die an der Entstehung von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie beteiligt sind (5). Jetzt steht Fosnetupitant/Palonosetron auch als Fertigkonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung als antiemetische Prophylaxe bei hoch- und moderat-emetogener Chemotherapie zur Verfügung (6). Diese lässt sich bei bewährter Effektivität und Sicherheit (7, 8) nun noch einfacher und flexibler in den Praxisalltag integrieren.

Rezidivierte und refraktäre Hodgkin-Lymphome (r/r HL) sind selten und treten über alle Stadien verteilt bei ca. 10% der Patient:innen auf. Das klinische Bild ist durch die Lymphknotenvergrößerung charakterisiert, aber auch andere Organe wie Lunge, Leber, Knochenmark, Knochen und Milz können befallen sein – vor allem im Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Im ersten Rezidiv stellt meist eine Reinduktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) die Therapie der Wahl dar. Weitere wirksame Arzneimittel sind das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Brentuximab Vedotin sowie die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Welche Salvagetherapie bei r/r HL am besten ist, ist nicht klar, da es kaum Studien gibt, in denen die neuen mit den Platin-haltigen Therapien verglichen werden. Die allogene SCT (alloSCT) ist kein Standard für HL-Patient:innen mit einem Rezidiv nach autoSCT, kann aber bei jungen Chemotherapie-sensiblen Patient:innen in gutem Allgemeinzustand und guter Remission vor der Transplantation in Erwägung gezogen werden. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie haben die Patient:innen auch nach dem 1. Rezidiv des HL eine Chance, geheilt zu werden.

Der PD-L1-Inhibitor Avelumab wird als Erstlinien-Erhaltungstherapie für erwachsene Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingesetzt, die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressionsfrei sind (1). Die Zulassung, die auf den positiven Überlebensdaten der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 basiert, läutete einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ein. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 wurden Wirksamkeitsdaten mit längerem Follow-up und explorative Analysen auch zu Folgetherapien vorgestellt, die die Vorteile der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab auch im längeren Zeitverlauf belegen – unabhängig von der verabreichten Folgetherapie (2).

In Deutschland erkranken jährlich etwa 2.200 Kinder und Jugendliche neu an Krebs. Erfreulicherweise ist das Langzeitüberleben in den letzten Jahrzehnten durch Optimierungen diagnostischer und therapeutischer Strategien gestiegen. Damit zusammenhängend nehmen jedoch auch die Erkenntnisse über Langzeit- und Spätfolgen im weiteren Leben zu. Umso wichtiger ist es, strukturierte Nachsorgeprogramme für diese Personen zu implementieren, um die möglichen langfristigen Beeinträchtigungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln – auch kontinuierlich in das Erwachsenenalter hinein. In der Charité wird dies seit 2011 mit der Transitionssprechstunde realisiert, welche das Ende der kinderonkologischen Nachsorge darstellt und auf die Langzeitnachsorge in der Erwachsenenonkologie vorbereitet. Für eine bundesweite Verbesserung der Langzeitnachsorge läuft seit Januar 2021 eine multizentrische, nationale Registerstudie mit der Studienleitung in Lübeck.

Radiochemotherapie mit reduzierter Intensität bei Patienten mit einem Seminom des Hodens im Stadium IIA/B. Eine multizentrische, offene Phase-II-Studie mit 2 Patientengruppen – Studie AH 16/21 (SAKK 01/18) der AUO.

Ein deutlicher Fortschritt realisiert sich derzeit bei der Therapie des vorbehandelten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms. Mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin ist eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patient:innen im Vergleich zur Standard-Chemotherapie zu erwirken.

Zusätzlich zur bildgebenden Diagnostik kommen zunehmend auch Methoden der Künstlichen Intelligenz (KI) zum Einsatz. Kann KI zu einem Wandel in der Krebsbehandlung hin zu einer deutlichen Verbesserung des Outcome beitragen? Der Weg zur Verwirklichung des KI-Potenzials steht im Einklang mit dem Wunsch nach größerer Standardisierung, Effizienz und Konsistenz der Krebsbehandlung in den verschiedenen Bereichen der Onkologie. Die Behandlungsauswahl soll dabei auf das Ziel der Verbesserung des Gesamtüberlebens bei minimaler Behandlungstoxizität als klinischem Endpunkt ausgerichtet werden. Eine Studie aus Kanada gibt einen Überblick über die Elemente der klinischen Entscheidungsfindung in der Präzisionsonkologie und beschreibt den Nutzen der KI in der Onkologie.

Xevinapant ist ein Antagonist von Apoptose-Inhibitoren (IAP) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Kopfes und Halses (locally advanced  squamous cell carcinoma of the head and neck, LA SCCHN). Als erster Wirkstoff in dieser Klasse erhöht Xevinapant die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Chemo- und Strahlentherapie. In einer randomisierten Phase-II-Studie zeigte Xevinapant in Kombination mit der Standard-Radiochemotherapie (RCT) auf Cisplatinbasis bei Patient:innen mit nicht-reseziertem LA SCCHN im Vergleich Placebo plus RCT eine überlegene Langzeit-Wirksamkeit mit einem signifikanten Überlebensvorteil  und zudem eine gute Verträglichkeit. Auf dem ESMO 2022, der vom 9. bis 13. September in Paris stattgefunden hat, wurden aktuelle Daten zum Einsatz von Xevinapant bei LA SCCHN vorgestellt (1).

Der weltweit größte Krebskongress, die Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), war auch in diesem Jahr Plattform für wichtige Studien zur Behandlung von soliden und hämatologischen Krebs­erkrankungen. Im Großen und Ganzen zeigte sich, dass die personalisierte Therapie inzwischen für viele Entitäten Realität geworden ist.

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 verlängerte Avelumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie + Best Supportive Care (BSC) gegenüber BSC allein bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (aUC), die unter Platin-haltiger Firstline-Chemotherapie progressionsfrei waren, das Gesamtüberleben (OS) signifikant.  Auf dem amerikanischen Krebskongress (ASCO) 2022 wurde nun eine explorative Subgruppenanalyse vorgestellt, die das Ansprechen auf die Firstline-Chemotherapie (komplettes Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD)) nach einer Nachbeobachtungszeit von ≥ 2 Jahren untersuchte.

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. in den 90er Jahren war die Förderung von Studien in der Uro-Onkologie eine Hauptaufgabe der AUO. Hierfür unternimmt die AUO verschiedene Anstrengungen, um die Durchführung von qualitativ hochwertigen Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So unterzieht die AUO ihr eingereichte Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung. Bei positivem Ergebnis der Kurzbegutachtung wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studienvorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien auf der AUO-Homepage. Zusätzlich werden diese in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnenen Zahlen kann die AUO für künftig neu einge­reichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, sodass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, für ihre Studie Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen der AUO hierbei zielen darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen auf Grundlage von evidenzbasierter Medizin einzutreten. 

Phase-III-Studie zu Erdafitinib vs. Vinflunin oder Docetaxel oder Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom und vorliegenden Alterationen in den FGFR-Genen (THOR) – AB 79/21 der AUO.

Mit dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wird jedes Jahr die Kongresssaison für urologische Entitäten eröffnet. Bei dem, in diesem Jahr als Hybrid-Veranstaltung, durchgeführten Kongress werden in den „Oral Sessions“ alljährlich wichtige Ergebnisse aus klinischen Studien präsentiert. Hier eine Auswahl zu immuntherapeutischen und PARP-gerichteten Therapien beim Nierenzell- und Prostatakarzinom.

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache mit jährlich ca. 1,6 Millionen Todesfällen; es sterben mehr Menschen jährlich an einem Lungenkarzinom als an Darm- und Brustkrebs zusammen. Bei etwa 85% der Lungenkarzinome handelt es sich um das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Prof. Dr. Wolfgang Brückl, Leiter des Bereichs pneumologische Onkologie, Lungentumorzentrum Klinikum Nürnberg, berichtete, dass pro Jahr bei ihnen ca. 500 Neuerkrankungen an Lungenkrebs diagnostiziert werden. Im Rahmen eines Expertengesprächs erläuterte er die aktuelle Studienlage zum NSCLC und informierte über die klinisch relevanten Daten zum Einsatz von Pembrolizumab.

Die molekularpathologische Analyse urologischer Tumoren hat in den letzten wenigen Jahren Einzug in die diagnostische und klinische Routine gefunden. Relevant sind dabei besonders die Therapie-prädiktiven Untersuchungen des Prostatakarzinoms (PCA) und des Urothelkarzinoms der ableitenden Harnwege (UC). Neben klassischen Markern wie der immunhistochemischen PD-L1-Expressionsanalyse vor Erstlinientherapie des fortgeschrittenen UC sind inzwischen Sequenzanalysen auf DNA-Ebene zur BRCA1/2-Mutationsanalyse vor Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor-Therapie des PCA verpflichtend. Weitere Marker stehen vor der klinischen Einführung oder sind zur Therapieplanung individueller Konzepte fortgeschrittener urologischer Tumoren sinnvoll. Der vorliegende Artikel beschränkt sich aus Gründen des Umfangs auf Therapie-prädiktive Marker bei PCA und UC.