chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Eine neue Analyse der Phase-III-Studie AMPLIFY, kürzlich vorgestellt auf dem Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH) 2025, zeigt: Das zeitlich begrenzte Therapieregime aus Acalabrutinib und Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab (AV bzw. AVO) verlängert bei therapienaiven Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Zeit bis zur Folgetherapie (TTNT) gegenüber dem Vergleichsarm [1].

Pirtobrutinib ist seit April 2025 als erster nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Erkrankter mit rezidivierter oder refraktärer chronisch lymphatischer Leukämie (r/r CLL) nach BTKi-Vorbehandlung zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 hatte die Substanz bei Erkrankten mit r/r CLL nach BTKi-Vortherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Zeit bis zur nächsten Therapie gegenüber einer Vergleichstherapie signifikant verlängert – bei guter Verträglichkeit [1].

Die Therapielandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird immer komplexer. Die Abwendung von Chemotherapien ist seit Jahren im Gang, und in der Erstlinientherapie gibt es eine Reihe von Optionen, die teilweise eine Dauertherapie, teilweise aber auch bereits zeitlich limitierte Protokolle vorsehen. Dass diese beiden Strategien im Ergebnis gleichwertig sind, zeigt eine deutsche Phase-III-Studie, die beim ASH 2025 in Orlando vorgestellt wurde [1].

Die dreiarmige AMPLIFY-Studie hatte bei Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Überlegenheit der rein oralen, zeitlich begrenzten Erstlinien(1L)-Therapie mit Acalabrutinib/Venetoclax (AV) +/- Obinutuzumab (AVO) gegenüber einer Chemoimmuntherapie (CIT) gezeigt und zur Zulassung von AV/AVO geführt [1]. Allerdings ist aus der GAIA/CLL13-Studie bekannt, dass bestimmte genetische Faktoren wie ein unmutierter IGHV-Status oder ein positiver NOTCH1-Status auch bei zielgerichteten Therapien mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert sein können [2]. Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematalogy (ASH) 2025 vorgestellte exploratorische Analyse der AMPLIFY-Studie untersuchte nun den Zusammenhang zwischen verschiedenen prognostischen Mutationen und dem klinischen Outcome der Patient:innen hinsichtlich der Endpunkte PFS und „Zeit bis zur nächsten Therapie“ (Time to next treatment, TTNT) vor [3] – mit dem Ziel, zukünftig noch rationalere Therapieentscheidungen treffen zu können.

Dass die zeitlich limitierte Kombinationstherapie aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (Ven) und einem Anti-CD20-Antikörper bei Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu tiefen Remissionen und einer langfristigen Immunrekonstitution führt, ist bereits bekannt [1]. Nun zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studie CRISTALLO, vorgestellt bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025, dass die zeitlich limitierte Behandlung mit Ven und Obinutuzumab (VenO) auch im Erstlinien (1L)-Setting bei Behandelten mit tiefem Ansprechen – im Sinne einer nicht nachweisbaren messbaren Resterkrankung (MRD) – zu einer allmählichen Immunrekonstitution führt [2]. Ganz nebenbei wurden einmal mehr die Sicherheit und überlegene Wirksamkeit einer zeitlich begrenzten Therapie mit VenO gegenüber der Chemoimmuntherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) oder Bendamustin/Rituximab (BR) im längeren Zeitverlauf untermauert [2].

Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) haben sich in den letzten Jahren in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des kleinen lymphozytischen Lymphoms (SLL) fest etabliert, insbesondere der kovalente Inhibitor Ibrutinib. Eine globale Phase-III-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, USA, vorgestellt wurde, verglich beim neu-diagnostizierten CLL/SLL einen neuen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, Pirtobrutinib, randomisiert mit einer Immunchemotherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR).

Pirtobrutinib ist ein oraler, hochselektiver ATP-kompetitiver, nicht-kovalenter, reversibler BTK(Bruton-Tyrosinkinase)-Inhibitor (BTKi), der seit März 2025 als Monotherapie für Erkrankte mit rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist, die unter einer Behandlung mit kovalenten BTKi einen Progress erlitten haben. Doch damit ist das Potenzial des nicht-kovalenten BTKi offenbar nicht ausgeschöpft, wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH 2025) vorgestellte Phase-II-Studiendaten nahelegen [1]. Demnach führte eine auf etwa ein Jahr begrenzte Kombinationstherapie aus Pirtobrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab im Erstliniensetting bei der CLL zu sehr hohen Raten an MRD(messbare Resterkrankung)-Negativität [1].

Als erster und bislang einziger zugelassener reversibler, nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) stellt Pirtobrutinib eine Therapieoption für Erkrankte mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dar, die unter einer Behandlung mit kovalenten BTKi (cBTKi) in Folge eines rezidivierenden/refraktären Verlaufs (r/r) progredient geworden sind. Nun wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des reversiblen BTKi erstmals in der Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie BRUIN CLL-314 im direkten Head-to-head-Vergleich mit dem cBTKi Ibrutinib verglichen, und zwar bei BTKi-naiven Patient:innen mit r/r oder therapienaiver Erkrankung. Die finale Analyse zum Ansprechen sowie erste Analysen zum progressionsfreien Überleben wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellt.

In der Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) haben zwei Konzepte mit zielgerichteten Substanzen ihre Überlegenheit gegenüber der Chemoimmuntherapie (CIT) demonstriert: die Dauertherapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), die bis zur Progression fortgeführt wird auf der einen Seite, und zeitlich begrenzte Regime mit einem BCL2-Inhibitor in Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper oder einem BTKi auf der anderen Seite. Nun wurden erstmals beide Behandlungsparadigmen in der Phase-III-Studie CLL17 der Deutschen CLL-Studiengruppe miteinander verglichen. Erste bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellte Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine zeitlich begrenzte zielgerichtete Therapie der Dauertherapie mit dem BTKi nicht unterlegen ist [1].

Im November fand das 2-tägige Online-Seminar „expanda Onkologie“ statt, im Rahmen dessen die wichtigsten Daten aus aktuellen klinischen Studien, Reviews und Leitlinien erörtert wurden. Jochen Schlabing, Teamleiter Onkologie/Hämatologie in der MedTriX Group, sprach mit einem der wissenschaftlichen Leiter des digitalen Events, Prof. Dr. Christian Buske, Ulm, über dessen persönliche Highlights zu den Themenbereichen Lymphome und chronische lymphatische Leukämie (CLL).

Kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (cBTKi) haben die Behandlungslandschaft der chronischen lymphatischen Leukämie/des kleinen lymphozytären Lymphoms (CLL/SLL) in den letzten Jahren dramatisch verändert, insbesondere in der Erstlinienbehandlung. Allerdings tritt irgendwann eine cBTKi-Resistenz oder -Unverträglichkeit auf. Pirtobrutinib ist ein selektiver, nicht-kovalenter BTKi, der bei Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) CLL und SLL eingesetzt wird. Während der diesjährigen ASH-Tagung wurden die finalen Ergebnisse der Phase-I/II-Studie BRUIN nach einer Nachbeobachtungszeit von mehr als fünf Jahren vorgestellt, wobei der Schwerpunkt auf der Wirksamkeit und Sicherheit von Pirtobrutinib bei Patient:innen mit CLL/SLL nach einer cBTKi-Behandlung lag [1].

Zielgerichtete Therapieoptionen rücken aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit zur Behandlung von ­malignen hämatologischen Erkrankungen immer mehr in den Vordergrund [1, 2]. Acalabrutinib, ein Bruton-Tyrosin­kinase-Inhibitor (BTKi) der zweiten Generation, steht schon seit rund 5 Jahren als kontinuierliche Therapie mit oder ohne den Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab zur Erstbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zur Verfügung [3]. Kürzlich erfolgte für die CLL-Erstlinientherapie auch die Zulassung der ersten rein oralen, zeitlich begrenzten Therapie mit Acalabrutinib in Kombination mit dem BCL2-Inhibitor (BCL2i) Venetoclax (mit oder ohne Obinutuzumab) – damit ist es das erste zeitlich begrenzte Therapieregime mit einem Zweitgenerations-BTKi. Mit dieser Zulassungs­erweiterung ermöglicht Acalabrutinib eine flexible und patient:innenindividuelle Therapieplanung für die Erstlinie der CLL. In der Erstlinientherapie des Mantelzell-Lymphoms (MCL) steht Acalabrutinib ebenfalls seit Mai 2025 als erster zugelassener BTKi in Kombination mit einer Chemoimmuntherapie (Bendamustin-Rituximab (BR)) zur Ver­fügung. Die Kombinationstherapie ist indiziert für erwachsene Patient:innen mit nicht vorbehandeltem MCL, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) geeignet sind [3].

Seit fast 5 Jahren kann Acalabrutinib, ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der 2. Generation, für die kontinuierliche Therapie mit oder ohne Obinutuzumab zur Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eingesetzt werden [1]. Kürzlich erfolgte nun auch die Zulassung der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie aus Acalabrutinib und Venetoclax (mit oder ohne Obinutuzumab) für die CLL-Erstlinientherapie. Damit steht ab sofort der erste Zweitgenerations-BTKi für ein zeitlich begrenztes Regime zur Verfügung.

Für Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und genetischen Risikofaktoren stehen zielgerichtete Therapien mit Inhibitoren des BCL2-Proteins (BCL2i) und der Bruton-Tyrosinkinasen (BTKi) zur Verfügung. Genetische Risikofaktoren beeinflussen die Therapieentscheidung in der Erstlinie und erfordern eine detaillierte Patientenstratifizierung.

Die Therapielandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird durch zielgerichtete Substanzen wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax geprägt. Für Hochrisiko-Patient:innen, die Resistenzen gegen beide Substanzklassen aufweisen, besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. US-amerikanische Forschende unter Federführung des MD Anderson Cancer Centers in Houston, TX, USA, spürten die genetischen Veränderungen auf, die mit der Resistenzentwicklung gegen Venetoclax bei der doppelt-resistenten CLL assoziiert waren, und lieferten präklinische Daten zu einem neuen Inhibitor aus der Substanzklasse der PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimeras), der diese Veränderungen auf Proteinebene gezielt adressiert. Die spannenden Daten wurden als Late Breaking Abstract bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt [1].

Pirtobrutinib ist seit April 2025 als erster nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) zur Monotherapie bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer chronisch lymphatischer Leukämie (r/r CLL) nach vorheriger BTKi-Behandlung zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 hatte die Substanz bei Erkrankten mit r/r CLL bzw. kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) nach BTKi-Vorbehandlung das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Zeit bis zur nächsten Therapie gegenüber einer Vergleichstherapie signifikant verlängert – bei guter Verträglichkeit [1]. Nun ergab eine beim Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellte Analyse der Patient Reported Outcomes (PROs), dass sich mit Pirtobrutinib auch die Symptomlast reduzierte und die körperliche Funktion der Betroffenen verbesserte [2].

Der nicht-kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Pirtobrutinib steht jetzt in Deutschland als innovative Therapieoption bei rezidivierter und refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) nach BTKi-Vorbehandlung zur Verfügung^a [1]. Basis ist die Phase-III-Studie BRUIN CLL-321, in der mit Pirtobrutinib im Vergleich zur Referenztherapie das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 46% reduziert werden konnte [2].

Die Europäische Kommission hat Pirtobrutinib als ersten nicht-kovalenten (reversiblen) Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) als Monotherapie für die Behandlung Erwachsener mit rezidivierter oder refraktärer chronisch lymphatischer Leukämie (r/r CLL) nach BTKi-Vorbehandlung zugelassen (1). Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie BRUIN CLL-321, in der mit Pirtobrutinib das progressionsfreie Überleben (PFS) bei guter Verträglichkeit signifikant verlängert werden konnte (2).

Im Rahmen der 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 in San Diego wurden aktuelle Ergebnisse der Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 zu Pirtobrutinib bei mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) vorbehandelten Patient:innen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) sowie kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) vorgestellt (2). Die Behandlung mit Pirtobrutinib, dem ersten nicht-kovalenten (reversiblen) BTKi, führte im Vergleich mit einer Vergleichstherapie nach Wahl (Bendamustin-Rituximab oder Idelalisib- Rituximab) des Prüfarztes/der Prüfärztin zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei guter Verträglichkeit (2).