Carfilzomib

Antikörper wie Isatuximab, die gegen den CD38-Rezeptor gerichtet sind, verbessern die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM). Auch wenn Patient:innen mit Lenalidomid vorbehandelt sind oder Hochrisiko-Chromosomenanomalien aufweisen, ist die Isatuximab-Kombination effektiv.

In der Phase-III-Studie IsKia war bei transtransplantationsfähigen (TE) Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom das Regime Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) gegenüber Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) getestet worden. Im Hinblick auf den ersten Studienendpunkt MRD-Negativität zeigten sich deutliche Vorteile für den Isa-KRd-Arm. Diese Ergebnisse wurden in der Plenarsitzung während des Kongresses der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2023 vorgestellt.

In der Phase-III-Studie IsKia war bei transtransplantationsfähigen (TE) Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom das Regime Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) gegenüber Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) getestet worden. Im Hinblick auf den ersten Studienendpunkt MRD-Negativität zeigten sich deutliche Vorteile für den Isa-KRd-Arm. Diese Ergebnisse wurden in der Plenarsitzung während des Kongresses der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2023 vorgestellt.

In den vergangenen 2-3 Jahrzehnten gab es beträchtliche Innovationen in der Therapie des Multiplen Myeloms (MM), sodass sich die therapeutischen Optionen für Patient:innen, insbesondere in den letzten 10 Jahren, deutlich verbessert haben. In der aktuellen Standardtherapie hat die Immuntherapie einen maßgeblichen Stellenwert erlangt und ist in die Erstlinientherapie aufgerückt.

Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) und Hochrisiko-Zytogenetik haben trotz Fortschritten in der Therapie häufig einen ungünstigen Krankheitsverlauf. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt bei unter 40%, das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) beträgt weniger als 20 Monate (1).

Bei der 20. Jahrestagung der IMS (International Myeloma Society) wurden die Langzeit-Daten der Phase-III-Studie IKEMA vorgestellt, die für die Kombination von Isatuximab mit Carfilzomib und Dexamethason (Kd) einen klinisch relevanten Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) für Patient:innen mit rezidiviertem Multiplen Myelom im Vergleich zu Kd allein gezeigt haben.
 

Das Multiple Myelom zählt zu den häufigsten Tumoren im Knochen und Knochenmark. Dauerhaft geheilt werden kann die Krebserkrankung noch nicht. Und selbst wenn die Tumorzellen mit modernen Therapien abgeräumt wurden, bleiben in der Regel Löcher im Knochen, die zu Schmerzen, Frakturen und im schlimmsten Fall zu einer Querschnittslähmung führen können. Am Uniklinikum Würzburg (UKW) wurde nun erstmals wissenschaftlich analysiert, ob und in welchem Maß sich die Knochen während einer standardisierten Induktionstherapie regenerieren.

Die Analyse von Nachbeobachtungsdaten aus der Phase-III-Studie BOSTON, um die Auswirkungen früherer Therapien auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Selinexor, Bortezomib und Dexamethason (SVd) zu bestimmen bestätigte den Vorteil von SVd auf das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Bortezomib und Dexamethasoen (Vd) bei Patient:innen ohne vorherige Proteasom-Inhibitor- oder Bortezomib-Exposition sowie bei Patient:innen, die zuvor eine LOT erhalten hatten (1).

Die Einführung der Anti-CD38-Antikörper wie Isatuximab hat die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) wesentlich bereichert. Im Rahmen der GMMG-CONCEPT-Studie konnte gezeigt werden, dass mit der Quadruple-Therapie Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) auch bei Hochrisikopatient:innen eine hohe Rate an MRD-Negativität erreicht werden kann.

Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) mit Hochrisiko-Zytogenetik haben eine deutlich schlechtere Prognose, weil sie häufig frühe Rezidive erleiden. Daher besteht auch ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Einen möglichen neuen Therapieansatz mit dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) untersucht die GMMG-CONCEPT-Studie bei neu diagnostizierten Patient:innen mit Hochrisiko-Myelom (HR NDMM). Die Studie wird von der German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) unter Leitung von Prof. Dr. Katja Weisel, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, durchgeführt. Der primäre Endpunkt der 1. Kohorte der Phase-II-Studie wurde kürzlich im Rahmen der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, USA, von Prof. Weisel vorgestellt (1).

Auch wenn man Patient:innen mit Multiplem Myelom bisher keine komplette Heilung in Aussicht stellen kann, sind heute lange Überlebenszeiten bei guter Lebensqualität möglich. Daran haben auch neuere Substanzklassen wie die Anti-CD38-Antikörper ihren Anteil, die sowohl in der Erstlinie als auch in allen weiteren Linien zum Einsatz kommen können.

Das Multiple Myelom (MM) ist eine Knochenmarkkrebserkrankung, bei der in über 80% der neu diagnostizierten Fälle eine schwerwiegende Zerstörung der Knochenstruktur auftritt. Diese Zerstörung führt zu osteolytischen Veränderungen und pathologischen Frakturen. Behandelt wird die Myelom-assoziierte Knochenerkrankung mit Chemotherapeutika gegen die Tumorzellen und mit Bisphosphonaten und Antikörpern wie Denosumab, die den Knochenabbau bremsen sollen. Durch diese Maßnahmen kann der Knochenschwund zwar in den meisten Fällen aufgehalten werden, Knochenregeneration findet jedoch nur unzureichend statt. Patient:innen mit einer Myelom-assoziierten Knochenmarkerkrankung leiden unter starken Schmerzen und haben ein erhöhtes Risiko für Frakturen. Aktuelle Studien am Uniklinikum Würzburg sollen deshalb klären, ob Regenerationsprozesse am Knochen durch die gezielte Stimulation des Knochens durch Trainingsmaßnahmen angestoßen werden können. 

Auch wenn man Patient:innen mit Multiplem Myelom bisher keine komplette Heilung in Aussicht stellen kann, sind heute lange Überlebenszeiten bei guter Lebensqualität möglich. Daran haben auch neuere Substanzklassen wie die Anti-CD38-Antikörper ihren Anteil, die sowohl in der Erstlinie als auch in allen weiteren Linien zum Einsatz kommen können.

Bei Patient:innen mit einem Multiplen Myelom sollte anhand der zytogenetischen Marker eine Risikostratifizierung erfolgen, um Therapie-relevante Hochrisiko-Konstellationen erfassen zu können.

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor nicht heilbar, doch gibt es inzwischen zahlreiche effektive Therapiemöglichkeiten. Für Patient:innen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, stehen für die Sequenztherapie etablierte Substanzen und Substanzkombinationen zur Verfügung. Prof. Dr. Christoph Scheid, Köln, gab einen Überblick darüber, was bei der Auswahl für die Erstlinie und die Folgelinien zu beachten ist, damit das Potenzial der Therapien möglichst optimal ausgeschöpft werden kann, und wie die Myelom-Therapie der Zukunft aussehen könnte.

Als erste Phase-III-Studie wies die ATLAS-Studie für Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) mit einer verlängerten Therapie nach autologer Stammzelltransplantation (post-autoSCT-Therapie) mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) im Vergleich zur Lenalidomid (R)-Erhaltungstherapie nach (1).

Auch wenn das Multiple Myelom (MM) weiterhin nicht heilbar ist, so konnte in den letzten Jahren durch innovative Substanzen eine deutliche Verbesserung des Progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) erreicht werden. Dazu gehört auch der monoklonale gegen CD38 gerichtete Antikörper Isatuximab.