Biomarker | Beiträge ab Seite 3

Die hämato-onkologische Pathologie hat sich mit der Einführung der immunhistochemischen und molekulargenetischen Methoden stark entwickelt. Weitere Fortschritte werden von Künstlicher Intelligenz (KI) erwartet, denn viele Forschungsstudien zeigen das Potenzial der Algorithmen bei verschiedensten pathologischen Aufgaben. Beim Weg vom Potenzial in die pathologische Routine sind jedoch noch einige Hürden zu überwinden, wie Prof. Dr. Arndt Hartmann verrät. Er ist Direktor des Pathologischen Instituts am Uniklinikum Erlangen und Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft Onkologische Pathologie (AOP) in der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG).

Als das Patientennetzwerk zielGENau e.V. im Juni 2020 gegründet wurde, waren zielgerichtete Therapien für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) nur für Stadium IV zugelassen, wobei „nur“ in Anführungsstrichen zu setzen ist. Das NSCLC, die Entität, bei der jahrzehntelang quasi therapeutischer Stillstand herrschte, ist in den vergangenen Jahren regelrecht zum Treiber von Innovationen geworden. Diese Entwicklung war 2020 schon in vollem Gange, hat bis heute aber noch weiter Fahrt aufgenommen. Ein Highlight des diesjährigen ASCO waren die Zwischenergebnisse der CROWN-Studie mit einem nach 5 Jahren noch nicht erreichten medianen progressionsfreien Überleben (PFS) bei ALK-positiven Patient:innen unter Lorlatinib in der Erstlinie – für ein NSCLC in einem fortgeschrittenen Stadium bis zu diesem Kongress nicht vorstellbar. Es bleibt abzuwarten, ob eine Chronifizierung damit vielleicht in Reichweite rückt. Doch nicht nur durch neue Medikamente allein lassen sich viele Lebensjahre gewinnen. Voraussetzung dafür ist, dass möglichst alle NSCLC-Patient:innen, unabhängig von Alter oder Rauchhistorie, eine umfassende Biomarker-Testung erhalten, die den Zugang zu innovativen lebensverlängernden Therapien ermöglicht.

Tumoragnostische Therapien, die auf spezifische molekulare Veränderungen abzielen und dabei vom Tumorursprung unabhängig sind, spielen eine immer größere Rolle in der Onkologie. Das Tool ETAC-S, das als Klassifizierungs- und Diagnostikwerkzeug für tumoragnostische Ansätze dient, wurde kürzlich in Annals of Oncology besprochen und könnte die Entwicklung solcher Therapien voranbringen (1). Wir sprachen mit Dr. Benedikt Westphalen, einem führenden Onkologen und Forscher auf dem Gebiet der Präzisionsmedizin, um mehr über die Funktionsweise, die Herausforderungen und die Zukunftsperspektiven von ETAC-S zu erfahren.

Die Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), die vom 11. bis 14. Oktober 2024 stattfand, zählt zu den bedeutendsten Kongressen im deutschsprachigen Raum für Hämatologie und Onkologie. Mit 737 eingereichten wissenschaftlichen Beiträgen und 1.300 Präsentationen, darunter Vorträge und Posterdiskussionen, bot der Kongress ein umfassendes Programm, das aktuelle Forschungsergebnisse und praxisrelevante Fortbildungen vereint (1).

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat ein besseres Verständnis der Biologie der Erkrankung, v.a. die molekulargenetische Identifizierung von Treibermutationen sowie der betroffenen Signalübertragungswege, neue und individualisierbare therapeutische Optionen erschlossen. Derzeit steht v.a. die Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (insbesondere der Bruton-Tyrosinkinase, BTK) sowie des Apoptose-Signalwegs (v.a. das BCL2-Protein) im Vordergrund. Inhibitoren dieser Proteine können das progressionsfreie und teilweise auch das Gesamtüberleben (OS) signifikant verlängern. Davon profitieren insbesondere die bisherigen Hochrisikogruppen, sprich Patient:innen mit unmutiertem IGHV (uIGHV) sowie mit Deletion 17p (del17p) und/oder Mutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen. Diese Marker sind aber nach wie vor prognostisch relevant, sodass eine Risikostratifizierung v.a. bei der Erstlinientherapie sinnvoll erscheint. Darüber hinaus unterscheiden sich BTK- und BCL2-Inhibitoren hinsichtlich ihrer Nebenwirkungsprofile, sodass Begleit-erkrankungen und -medikationen bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden sollten.

Patient:innen mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) mit BRAF-Mutation haben bei Behandlung mit einer Standardchemotherapie eine ungünstige Prognose. Anlässlich des Kongresses ESMO 2024 in Barcelona wurden Optionen der zielgerichteten Therapie diskutiert.

Die Phase-III-Studie AEGEAN zeigte, dass die perioperative Behandlung mit Durvalumab plus neoadjuvanter Chemotherapie (CT) bei Patient:innen mit resektablem NSCLC (R-NSCLC) das ereignisfreie Überleben (EFS) und die pathologische Komplettremission (pCR) signifikant verbesserte. Explorative Analysen, die auf dem diesjährigen ESMO präsentiert wurden, untersuchten die Rolle der ctDNA-Clearance während der neoadjuvanten Therapie und deren Zusammenhang mit pCR, pathologischem Ansprechen (major pathological response, MPR) und dem EFS (1).

Personalisierte Therapiekonzepte, aus der medikamentösen Krebstherapie gut bekannt, erhalten auch zunehmend Eingang in die Radioonkologie. Die molekulare ­Klassifizierung anhand von Biomarkern wird bei vielen Tumoren eine Rolle für die Therapiestratifizierung spielen.

In einer aktuellen Analyse der DAISY-Studie wurden der Wirkmechanismus des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) sowie Resistenzmechanismen gegen das ADC bei Patientinnen mit HER2-positivem und HER2-low metastasiertem Brustkrebs untersucht. Die auf dem ESMO-Kongress 2024 vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass weder eine Aktivierung von CD8+ T-Lymphozyten noch bestimmte genetische Veränderungen als zentrale Faktoren für die Wirksamkeit oder Resistenz des Medikaments in Frage kommen.

Auf dem Europäischen Krebskongress für gastrointestinale Tumoren, der in diesem Jahr in München stattfand, wurde unter anderem ein Symposium abgehalten, das den 20. Jahrestag der Zulassung von Cetuximab als erstem zielgerichteten Wirkstoff zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) (1, 2) würdigte. Cetuximab bleibt eine wichtige Therapieoption in dieser Indikation, wie die über 170 derzeit laufenden Studien (3, 4) und die weltweite Behandlung von über 1,3 Millionen Patient:innen zeigen (5).

 

Zirkuläre Ribonukleinsäuren (circRNAs) sind Ringstrukturen, die unter anderem microRNAs hemmen und so in die Genregulation eingreifen. Auch wenn noch viele Fragen offen sind, könnte der Einsatz artifizieller circRNAs das Thema Stabilität von RNA-basierten Therapieformen bald voranbringen. Inwieweit circRNAs als Biomarker fungieren können, wird sich zeigen.

In allen Tumorstadien eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) spielen die molekularpathologische Diagnostik ebenso wie der immunhistochemische Nachweis von PD-L1 eine wichtige Rolle – auch in den frühen, operablen Stadien I-III (1-3). Für den Einsatz zielgerichteter adjuvanter Therapien nach kurativer Resektion wird der Nachweis von EGFR- oder ALK-Alterationen gefordert; für eine adjuvante Immuntherapie die Bestimmung des PD-L1-Status. Da sich in klinischen Studien ein Trend zu Biomarker-gesteuerten neoadjuvanten Strategien zeigt, dürften frühe, möglicherweise deutlich umfassendere Biomarkertestungen weiter an Bedeutung gewinnen.

Das Zellkernprotein Ki67 ist ein aussagekräftiger Biomarker für die Tumoraggressivität sowie für den Erfolg einer chirurgischen Therapie beim Pleuramesotheliom. In einer Studie wurden die Überlebensraten und das Gesamtüberleben von Betroffenen mit hoher und niedriger Expression von Ki67 im Tumorgewebe verglichen. Dabei zeigt sich, dass eine niedrige Expression sowohl mit signifikant besseren Aussichten als auch einem besseren Ansprechen auf chirurgische Therapieansätze für die Betroffenen einherging (1).

Das Protein STAT3 unterstützt das Immunsystem dabei, leukämische Zellen zu entdecken. In einer Studie haben Forschende den Mechanismus dieser Wechselwirkung aufgedeckt. Die Wissenschaftler:innen wiesen nach, dass STAT3 Einfluss auf die Bildung von Oberflächenstrukturen leukämischer Zellen nimmt, die diese für das Immunsystem angreifbar machen. Fehlen diese Strukturen, können leukämische Zellen der angeborenen Immunüberwachung des Körpers entkommen. Das Zusammenspiel von STAT3 und den Oberflächenstrukturen auf leukämischen Zellen könnte sich als Biomarker für zukünftige Immuntherapien eignen.

Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota hat einen wesentlichen Einfluss auf das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) – das haben Studien in den vergangenen Jahren gezeigt. Mikrobiom-zentrierte Interventionen (MCI) wie die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) und lebende biotherapeutische Produkte (LBP) bieten vielversprechende Ansätze zur Verbesserung des ICI-Ansprechens. Auch Faktoren wie der Einsatz von Antibiotika, Ernährungsgewohnheiten und das Vorliegen einer Dysbiose sind dabei relevant. Wie Wirt und Mikroorganismen interagieren, kann durch den Einsatz von „Omics“-Technologien entschlüsselt werden. Den aktuellen Kenntnisstand hat ein internationales Team aus Wissenschaftler:innen und Ärzt:innen nun zusammengefasst.

Das Pankreaskarzinom wird aufgrund unspezifischer Symptome und fehlender Frühdiagnostik häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Dieses trägt erheblich zur ungünstigen Prognose dieses Tumors bei, sodass neue Technologien zur Früherkennung zwingend erforderlich sind. Liquid Biopsies (LB) aus verschiedenen Körperflüssigkeiten sind zunehmend in den onkologischen Fokus gerückt, da in diesen verschiedene Biomarker zur Tumordetektion genutzt werden können. Trotz vielversprechender Ergebnisse weist die Nutzung von LB noch Limitationen auf, da besonders in frühen Krankheitsstadien oder bei geringer Tumorlast oft kein verlässlicher und spezifischer Tumornachweis erfolgen kann. Aktuelle Forschungsprojekte arbeiten daran, verschiedene Biomarker in LB für die Früherkennung des Pankreaskarzinoms zu testen, um diese Technologie in die klinische Anwendung zu bringen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mit einer hohen Mortalität assoziiert und bedarf daher nicht nur einer effektiven Therapie, sondern im Idealfall auch einer frühen Identifikation. Diese ist jedoch vor dem Hintergrund des breiten Spektrums chronischer Lebererkrankungen mit vielen Herausforderungen verbunden. Um Patient:innen im potenziell kurativen Stadium zu detektieren, steht mit GAAD ein Algorithmus zur Verfügung, der einen semiquantitativen Score für die Risikoeinschätzung liefert. Denn eine verbesserte Früherkennung erhöht die Chance auf eine wirksame und verträgliche Therapie.

Auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago zeigte sich erneut die Bedeutung der Biomarker-Testung für den Einsatz hochwirksamer Therapien. Aktuelle Daten der zulassungsrelevanten IMpower010-Studie unterstreichen die Wirksamkeit der adjuvanten Immuntherapie mit Atezolizumab in den frühen Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei einem hohen PD-L1-Status von ≥50%. Ebenfalls in Chicago präsentierte Daten zu Entrectinib zeigen, dass Patient:innen mit NTRK-positiven soliden Tumoren bereits ab einem Lebensalter von nur einem Monat von einer Therapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) profitieren können.

Da Lungenkrebs weltweit die höchste krebsspezifische Sterblichkeitsrate aufweist, besteht ein dringender Bedarf an neuen diagnostischen Ansätzen zur Erkennung von Tumoren im Frühstadium und zur Überwachung ihres Therapieansprechens. Neben der etablierten Analyse von Gewebebiopsien haben sich Tests auf der Grundlage von Untersuchungen aus Körperflüssigkeiten wie Blut, Urin, Spül- oder Ergussmaterial (sog. Liquid Biopsies) zu einem wichtigen diagnostischen Instrument entwickelt. Die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ist die am weitesten verbreitete Methode, gefolgt von anderen Methoden wie der Analyse zirkulierender Tumorzellen (CTCs), mikroRNAs (miRNAs) und extrazellulären Vesikeln (EVs). Der folgende Beitrag soll einen Überblick über diese Methoden und ihren Einsatz beim Lungenkrebs geben.