Biomarker | Beiträge ab Seite 15

Das Lungenkarzinom ist die häufigste und tödlichste maligne Erkrankung beim Mann und noch die zweithäufigste bei der Frau (1). Durch 2 Sprunginnovationen – den Nachweis von Treibermutationen bei etwa 25% der Patienten und den Nachweis des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) – haben sich die Therapiestandards und Aussichten der Patienten auf Ansprechen, Überleben und Heilung dramatisch verbessert (2). Diese Verbesserung lässt sich aber nur erzielen, wenn die Patienten vor Beginn der Therapie auf die notwendigen molekularen und immun-histochemischen Marker getestet werden, damit eine optimale Therapiestratifizierung und Behandlung erfolgen kann (3). Der Artikel beschreibt die im Januar 2019 relevanten Therapiealgorithmen für die Immuntherapie und die notwendigen diagnostischen Verfahren, die bei Patienten mit Lungenkrebs obligat durchgeführt werden sollten. Vor der Einleitung einer Immuntherapie beim metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sollte immer eine Treibermutation ausgeschlossen werden, d.h. EGFR und ALK.

Behandlungen mit CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen haben weltweit zu großen klinischen Erfolgen bei Patienten mit CD19-positiven Leukämien und Lymphomen geführt. Seit 2017 sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien in den USA und seit August 2018 in Europa zugelassen. Die individualisierte Herstellung ist ein aufwändiger und komplexer Prozess – die Behandlungskosten liegen bei > 300.000 €. Inzwischen ist das Nebenwirkungsmanagement dieser Therapie in dafür spezialisierten Kliniken gut etabliert. Darüber hinaus wird intensiv daran geforscht, diese Zell- und Gentherapeutika auch für Patienten mit hochmalignen Tumoren einzusetzen. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren Behandlungsoptionen mit dieser neuartigen Therapieform eröffnet werden und wie das Gesundheitssystem diese Herausforderung auf der Kostenseite meistern wird.

Die Mehrzahl der Splenischen Marginalzonen-Lymphome (SMZL) zeigt einen indolenten Verlauf, doch ein signifikanter Anteil der Patienten (ca. 25-30%) hat eine Lebenserwartung < 5 Jahre.

Magenkrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Trotz abnehmender Inzidenz bleibt die Prognose in den westlichen Ländern schlecht, in asiatischen Ländern mit nationalen Krebsvorsorgeprogrammen ist sie besser. Das Überleben von lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen wurde durch die Einführung von perioperativen, adjuvanten und palliativen Chemotherapien verbessert. Die Identifizierung und Verwendung neuer prädiktiver und diagnostischer Ziele ist jedoch dringend erforderlich. Die neue molekulare Klassifizierung von Magenkrebs umfasst 4 Subtypen: a) Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte, b) Mikrosatelliten-instabile (MSI), c) chromosomal instabile und d) genomisch stabile Karzinome. Die insgesamt geringe Prävalenz von verwertbaren Targets sowie signifikante Tumorheterogenitäten sind die beiden Haupthindernisse der Präzisionsmedizin bei Magenkrebs. Diese Übersicht fasst die jüngsten Fortschritte der molekularen Klassifikation bei Magen- und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) zusammen.

Die Mehrzahl der Splenischen Marginalzonen-Lymphome (SMZL) zeigt einen indolenten Verlauf, die Krankheit ist jedoch immer noch unheilbar, und ein signifikanter Anteil der Patienten (ca. 25-30%) hat eine Lebenserwartung < 5 Jahre. Molekulare Veränderungen sind vielversprechende Biomarker, die die Risikostratifizierung der Patienten verbessern können. Hauptziel der multizentrischen retrospektiven Studie IELSG46 war es, die Bedeutung molekularer Aspekte auf die krankheitsspezifische Prognose bei neu diagnostizierten SMZL-Patienten zu testen. Die Analyse umfasste 303 Patienten mit einer SMZL-Diagnose, die anhand der Milzhistologie bestätigt wurde.

Durch die Einführung neuer Behandlungsoptionen ist die Wahl der optimalen Therapie für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in den vergangenen Jahren zunehmend komplizierter geworden. Hinzu kommt ein Wirkverlust dieser Therapien durch das Auftreten neuartiger Resistenzen im Behandlungsverlauf. Zur Entwicklung eines optimalen, individualisierten Therapiekonzepts werden daher dringend Biomarker benötigt. Nur so kann eine Resistenzentwicklung frühzeitig erkannt werden. Dies ermöglicht es, Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen. Neben einer Auswahl klassischer Biomarker wie Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Alkalische Phosphatase (ALP) werden im Rahmen dieses Übersichtsartikels auch vielversprechende künftige Biomarker wie zirkulierende Tumorzellen, zellfreie Tumor-DNA, Androgenrezeptor (AR)-Mutationen und Splice-Varianten, Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Reparaturmechanismusdefekte sowie Marker für eine Trans-/Entdifferenzierung vorgestellt.

Alleine durch die große Anzahl an betroffenen Patienten gebührt der Therapie des Prostatakarzinoms eine hohe inhaltliche sowie auch wirtschaftliche Bedeutung. Die Prognose des Prostatakarzinoms hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, v.a. durch eine verbesserte Früherkennung und der daraus resultierenden Erkennung des Prostatakarzinoms in frühen – nicht lokal fortgeschrittenen oder metastasierten – und damit kurativ therapierbaren Stadien. Jedoch verstarben im Jahr 2012 etwa 13.000 Männer in Deutschland an einem Prostatakarzinom (1), sodass auch die Therapieoptionen beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinom einer ständigen Weiterentwicklung unterliegen. Die aktuellen medikamentösen Therapieoptionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) sollen im Folgenden übersichtlich dargestellt werden und ein besonderes Augenmerk auf neue Therapieoptionen und Daten zu einer möglichen Sequenz der verschiedenen Therapieoptionen in der multimodalen Therapie von Patienten mit mCRPC gelegt werden.

Anhand einer Blutprobe lassen sich mit dem ersten universellen Krebstest PanTum Detect Hinweise auf alle soliden Tumoren frühzeitig erkennen. Eine neue Technologie nutzt dabei für die Tumorerkennung das körpereigene Immunsystem und ermöglicht so Leistungsdaten, die den Test erstmals für Krebsscreening einsetzbar machen. Dass der Test einfach, ungefährlich und zusätzlich kostengünstig ist, macht eine jährliche Nutzung möglich. Dadurch besteht die Chance, lokal wachsende Tumoren rechtzeitig zu erkennen.

Im Rahmen des Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH 2017) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2018) trafen sich erneut Experten, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten sowie präsentierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.
 

Die Therapieentscheidung beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) bleibt trotz großer Erkenntnisfortschritte eine Herausforderung. Neben der Metastasenresektabilität und der Patientencharakteristik stehen der Mutationsstatus und die Lokalisation des Primärtumors im Fokus der Diskussion. Bei einem Satellitensymposium der Firma Sanofi Genzyme wurden im Rahmen des WCGC Sequenzstrategien für diverse Ausgangssituationen anhand von aktuellen Kasuistiken erörtert.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, hoch aggressiver, neuroendokriner Tumor der Haut, der vorwiegend ältere, hellhäutige Patienten betrifft, zu Lokalrezidiven neigt, und häufig regional- sowie fernmetastasiert. Die wichtigsten ätiopathogenetisch relevanten Faktoren des MCC sind das Merkelzell-Polyomavirus (MCPy-Virus), die chronische Sonnenexposition und die Immunsuppression.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind sowohl aus diagnostischer als auch aus therapeutischer Sicht eine große Herausforderung. Die entwickelten Risiko-Scores, wie der IPSS (International Prognostic Scoring System) und der IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised), ermöglichen eine Einschätzung hinsichtlich der Prognose der Patienten in Hinblick auf das Gesamtüberleben sowie des Risikos des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie (AML). Zudem führen moderne molekulare Methoden seit einigen Jahren zu einer verbesserten Diagnostik der MDS. Aufgrund des Patientenkollektivs mit meist fortgeschrittenem Alter und einhergehender Multimorbidität stellt das Management der Therapie eine komplexe Herausforderung im klinischen Alltag dar. Als Therapiegrundlage bei Niedrigrisiko-MDS gilt im Wesentlichen die supportive Therapie, die sowohl Transfusionen als auch die bedarfsweise Gabe von Antibiotika sowie die suffiziente Behandlung von Begleiterkrankungen einschließt. Gleichzeitig bieten neue Substanzen erfolgsversprechende alternative Therapieoptionen, welche im Folgenden näher erläutert werden.

Die Rolle der PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinoms entwickelt sich derzeit mit großer Dynamik. Für die Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen high-grade serösen Ovarialkarzinomrezidivs steht mit Niraparib (Zejula^®) ein PARP-Inhibitor zur Verfügung, der unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eingesetzt werden kann. Mittlerweile gibt es auch vielversprechende erste Daten zur Kombination von Niraparib mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab beim Platin-resistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Relevante Aspekte in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs und aktuelle Daten zu Niraparib wurden auf einem Symposium von Tesaro Bio im Rahmen der 27. Wissenschaftlichen Tagung der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) 2018 unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck, vorgestellt. Marth präsentierte auch den Fallbericht einer Patientin mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation, die sich seit über 3 Jahren unter Erhaltungstherapie mit Niraparib in kompletter Remission befindet.

Das 6. Gipfelstürmer-Symposium bot dieses Jahr wieder ein breitgefächertes Programm. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 und der Vorstellung der in Deutschland geplanten und laufenden Studien diskutierten Referenten und Teilnehmer – zum Teil durchaus kontrovers – über zukunftsweisende Trends und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms.

Das Adenokarzinom des Pankreas hat von allen onkologischen Erkrankungen die schlechteste Prognose und gehört zu den Karzinomen mit der höchsten krebsspezifischen Mortalität. Aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik und aggressiven Tumorbiologie erfolgt die Diagnosestellung bei der Mehrheit der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium. Bei inoperablen und metastasierten Tumoren führt eine palliative Chemotherapie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität (1). Zugelassene Substanzen in der palliativen Erstlinientherapie sind Gemcitabin alleine oder in Kombination mit nab-Paclitaxel oder Erlotinib, zusätzlich steht die Kombinationschemotherapie FOLFIRINOX zur Verfügung (Abb. 1). Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms haben bisher nur in kleinen Subgruppen zu einer Senkung der Sterblichkeit geführt (2). Eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten durch personalisierte Therapiestrategien und die Erforschung prädiktiver Biomarker könnten zukünftig zur Verbesserung der Prognose beitragen.

Bei der Late-Breaking-Abstract-Session im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) im März 2018 in New Orleans, USA, wurden spannende neue Daten zur Kombination von PARP- mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinomrezidiv vorgestellt. In diesen chemotherapiefreien Kombinationen liegt der Weg in die Zukunft, so internationale Experten beim Kongress. Zahlreiche Studien sind derzeit in Planung, haben bereits begonnen oder können schon erste Daten vorweisen. Sowohl die wissenschaftlichen Hintergründe als auch Kostenaspekte wurden diskutiert.

Die Prognose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fällt individuell sehr unterschiedlich aus. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Binet- oder Rai-Klassifikation. Darüber hinaus stehen unzählige Biomarker zur Verfügung. Die Erstlinientherapie sollte von der CLL-Ursprungszelle (IGHV-Status), sowie von genetischen (p53) und klinischen Faktoren abhängig gemacht werden. Die Chemo-Immuntherapie ist weiterhin der Goldstandard bei p53-kompetenten CLL-Patienten. Hochrisiko-Patienten mit einem p53-Funktionsverlust sollten eine B-Zell-Rezeptor (BCR)-gerichtete
Erstlinientherapie erhalten. Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status sollte ebenfalls eine BCR-gerichtete Erstlinien-therapie als Alternative zur Chemo-Immuntherapie diskutiert werden.

Die klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai ist die wichtigste Methode zur Prognoseabschätzung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Im frühen asymptomatischen Stadium Binet A besteht keine Therapieindikation, die abwartende Beobachtung ist der Goldstandard. Neuere Prognosemodelle integrieren genetische, molekulare, labor-chemische und klinische Risikofaktoren unabhängig vom Stadium der Erkrankung. Nur innerhalb von klinischen Studien sollte eine vorzeitige Therapie bei CLL-Patienten im frühen Stadium mit ungünstiger Prognose getestet werden. Durch die vorzeitige Chemo-/Chemo-Immuntherapie konnte zwar ein längeres PFS und eine Verzögerung der Sekundärtherapie gezeigt werden, ein Überlebensvorteil für Hochrisiko-Patienten blieb jedoch aus. Die Therapielandschaft der CLL ist im Umbruch und wandelt sich von einer relativ einheitlichen Chemo-Immuntherapie zu einer gezielten, an die individuellen Risikofaktoren des Patienten angepasste Therapie. Ob eine gezielte Therapie bei entsprechendem Risikoprofil einen Überlebensvorteil für frühzeitig behandelte Patienten bringt, wird in laufenden Studien untersucht.