Biomarker | Beiträge ab Seite 13

Nur 8-9% der Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) überleben länger als 5 Jahre. Die zentralen Gründe hierfür liegen in der späten Diagnosestellung, der aggressiven und komplexen Tumorbiologie und der ausgeprägten Therapieresistenz. Während Kombinationschemotherapien wie FOLFIRINOX und Gemcitabin/nab-Paclitaxel den Standard in der Erstlinientherapie darstellen, wird intensiv an neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen geforscht, von denen im Folgenden einige dargestellt und bewertet werden sollen. Hierbei werden die gestörte DNA damage response, die Rolle des Onkogens KRAS sowie die molekularen Subtypen im Hinblick auf mögliche Behandlungen beleuchtet und neuere Entwicklungen zur Immuntherapie sowie antistromalen Therapie beschrieben.

Der Fortschritt der klinischen Onkologie ist in entscheidendem Maß auch von Weiterentwicklungen der radiologischen Bildgebung abhängig, egal ob dies die Erstdiagnose oder das Monitoring im weiteren Verlauf betrifft. Ziel ist es, onkologische Erkrankungen frühzeitiger zu identifizieren und präzisere Aussagen, auch bezüglich der Tumorentität und prognostischer Verläufe zu treffen. Hierzu liefern Künstliche Intelligenz (KI)-basierte Technologien neuartige Möglichkeiten. Doch diese datenhungrigen Verfahren verlangen eine aufwendige Entwicklung, die die Bedeutung der angewandten Informatik für die alltägliche Medizin enorm verstärkt. Damit diese Technologien letztlich erfolgreich in der medizinischen Routine genutzt werden können, bedarf es einer engen Zusammenarbeit von Radiologen, den korrespondierenden klinischen Fächern und der Gesundheitsindustrie.

Im Rahmen eines Fachpresse-Workshops in München wurden Updates zu verschiedenen Themen aus der Onkologie und Supportivtherapie behandelt. Beispielsweise werden unter den neuen onkologischen Therapien immer wieder systemische Pilzinfektionen beobachtet, die eine schwere Komplikation darstellen können. Ein weiterer Fokus lag auf der Lebensqualität von Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Da es sich dabei um eine chronische Erkrankung mit einer Dauertherapie handelt, haben die Verbesserung bzw. der Erhalt der Lebensqualität hier einen ganz besonderen Stellenwert. Auch die Möglichkeiten der Sequenztherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) wurden vorgestellt. Darüber hinaus wurde mit Vorurteilen bezüglich Biosimilars aufgeräumt und es wurden die Highlights des kürzlich stattgefundenen ESMO-Kongresses in Hinblick auf die Therapie von Ovarialkarzinomen zusammengefasst.

Das Adenokarzinom des Magens ist nach wie vor eine Tumorentität mit schlechter Prognose. Im Gegensatz zur palliativen Therapie metastasierter Tumoren hat die Systemtherapie in der kurativ intendierten Behandlung in Verbindung mit einer Operation in den letzten Jahren wesentlich zur Verbesserung der Heilungschancen beigetragen. Die perioperative Therapie mit FLOT (5-Fluorouracil/Folinsäure/Oxaliplatin/Docetaxel) ist daher zumindest in Europa Standard in der Behandlung lokal fortgeschrittener, ösophagogastraler Adenokarzinome (AEG).

Keimzelltumoren des Hodens sind zwar eine seltene Tumorerkrankung, stellen allerdings die häufigste bösartige solide Tumorerkrankung bei Männern im Alter bis zu 40 Jahren dar. Seit Einführung Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapien in den 1980er Jahren erreichen die Heilungsraten selbst bei metastasierter Erkrankung je nach Stadium 50% bis > 90%. Bessere Therapieoptionen im Erkrankungsrezidiv, inklusive der Hochdosischemotherapie, haben die Heilungsaussichten in den vergangenen Jahrzehnten weiter verbessert. Zielgerichtete Therapiestrategien spielen bisher keine Rolle in der Behandlung von Hodentumoren. Eine leitlinienkonforme, stadienadaptierte Therapiedurchführung ist Grundvoraussetzung, um die exzellenten Heilungsaussichten zu wahren und Spätfolgen bei Keimzelltumor-Überlebenden zu minimieren. Insbesondere fortgeschrittene Erkrankungsstadien und Erkrankungsrückfälle sollten an erfahrenen Zentren behandelt werden.

Vision Zero ist ursprünglich ein schwedisches Straßenverkehrskonzept aus den 1970er Jahren, mit dem sich verkehrsbedingte Todesfälle um bis zu 90% reduzieren ließen. „Diese Vision soll sich auch in der Onkologie etablieren“, erläuterte Dr. Michael May, Bristol-Myers Squibb (BMS), Vorstandsmitglied der BMS Stiftung Immunonkologie, im Gespräch mit JOURNAL ONKOLOGIE. „Das zentrale Anliegen ist es, keinen Todesfall durch Krebs mehr zu akzeptieren.“

Eines der Top-Highlights beim ESMO-Kongress 2019 war die Präsentation der Daten der KEYNOTE-522-Studie bei Hochrisikopatientinnen mit frühem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) im Rahmen des Presidential Symposiums (1). Erstmals konnte gezeigt werden, dass eine Ergänzung der neoadjuvanten Chemotherapie durch den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) zu einer signifikanten Verbesserung der Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) im Vergleich zur Chemotherapie + Placebo führt. Zudem wurde in einer Interimsanalyse bereits ein starker Trend hin zu einem verbesserten ereignisfreien Überleben (EFS) dokumentiert.

Die palliative Systemtherapie des metastasierten oder rezidivierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erfordert eine detaillierte molekulare Charakterisierung der Tumorerkrankung. In etwa 10-15% der Fälle gelingt der Nachweis einer dominanten onkogenen Aberration mit der Option zu einer zielgerichteten Therapie. Neben den relativ häufigen EGFR-Mutationen stehen auch für die ALK- und ROS1-Translokationen sowie BRAF-Mutationen zugelassene zielgerichtete Substanzen ab der Erstlinientherapie zur Verfügung. Auch für MET-Exon-14-Mutationen und die extrem seltenen NTRK-Fusionen ist die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie gut belegt. Die Herausforderung liegt in der breiten Durchführung einer konsequenten Testung in der Versorgungsrealität, damit die Fortschritte der zielgerichteten Therapie beim NSCLC alle in Frage kommenden Patienten erreichen.

Auf dem diesjährigen 55. Meeting der American Society of Clinical Oncology (ASCO) gab es einige spannende Studienergebnisse und Erkenntnisse bezüglich der Behandlungsoptionen von Lungenkarzinomen. Seine persönlichen Highlights als ausgewiesener Experte stellt Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, im Folgenden vor.

Im Rahmen des „State of the Art“-Symposiums der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) im Mai in München wurden die Möglichkeiten und das Nebenwirkungsmanagement zielgerichteter Therapien beim Ovarialkarzinom vorgestellt und diskutiert.

Die aus seiner Sicht wichtigsten ASCO-Studienergebnisse fasste Prof. Dr. Jürgen Wolf, Köln, auf einer Post-ASCO-Presseveranstaltung zusammen. Zu den diesjährigen Highlights gehören neben der POLO-Studie, der ersten erfolgreichen Biomarker-Studie beim Pankreaskarzinom, auch die TOPARP B-Studie, die den Weg zur personalisierten Therapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) ebnen könnte, sowie die CLL14-Studie, in der eine chemotherapiefreie Kombination das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern konnte.

Die neuronenspezifische Enolase (NSE) im Serum gilt bei diversen Tumorentitäten bereits als etablierter Tumormarker. Beim Merkelzellkarzinom (MCC) war bislang kein geeigneter Biomarker bekannt, wobei hier besonders seit der Einführung der Immuntherapie ein erhöhter Bedarf bestand. Nun konnte gezeigt werden, dass beim MCC die NSE-Serum-Level mit der Tumorlast korrelieren und Vorhersagen bezüglich einer Progression erlauben sowie unter einer Immuntherapie Responder von Nicht-Respondern unterscheiden können.

Seit der Zulassung der zielgerichteten und Immuntherapien beim metastasierten Melanom gibt es für Patienten bessere Überlebensraten im Vergleich zur vorangehenden Ära der Chemotherapien. Bei den Checkpoint-Inhibitoren (CIs) sind Anti-CTLA-4-Antikörper und Anti-PD-1-Antikörper als Firstline-Therapien im Stadium IV zugelassen. Die Kombination aus beiden verspricht eine nie da gewesene Wirkung – bei allerdings erheblichem Nebenwirkungsrisiko. Auch eine kombinierte zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren verzeichnet große Erfolge bei Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation. Im Vergleich zur Monotherapie zeigen sich Vorteile im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (OS, PFS) bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil. Derzeit wird in klinischen Studien die Triple-Therapie, die Kombination aus BRAF-/MEK-Inhibitoren und einem CI geprüft, um eventuellen Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien entgegenzuwirken.

Bei nicht oder mild symptomatischen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) gilt eine sekundäre Hormontherapie als eine der bevorzugten Therapieoptionen, für die Abirateron in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) und Enzalutamid zur Verfügung stehen. In der Regel erfolgt heute beim mCRPC eine Sequenztherapie, um den Progress der Erkrankung möglichst lange hinauszuschieben. Zur Frage, ob zuerst mit Abirateron/P oder mit Enzalutamid begonnen werden sollte, wurden bereits auf dem ASCO 2018 Daten einer ersten prospektiven Phase-II-Studie vorgestellt (1). In dieser Studie wurden nicht nur die beiden Wirkstoffe erstmals direkt miteinander verglichen, sondern auch deren Sequenz: Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid, oder umgekehrt. In diesem Review werden relevante klinisch-therapeutische Endpunkte, die für die Therapiewahl in der Erstlinie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC eine wichtige Rolle spielen können, dargestellt.

Auf dem 1. Brustkrebskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO Breast Cancer) stand das Thema Innovation auf der Agenda, v.a. in Bezug auf translationale Forschung, neue Substanzen, Molekulardiagnostik sowie Biomarker. Mehr auch unter www.med4u.org/15227.

Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren stellt heute den Therapiestandard für Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom dar, wenn sie zuvor auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben. Immer mehr Daten zeigen, dass die Patientinnen unabhängig von ihrem BRCA-Status von der Erhaltungstherapie profitieren, betonten Experten im Rahmen der Charité-Mayo-Konferenz Anfang April in Berlin. Auch eine fehlende homologous recombination deficiency (HRD) könne nicht dazu herangezogen werden, Patientinnen von der PARP-Inhibitor-Therapie auszuschließen. Als Kombinationspartner für Immun-Checkpoint-Inhibitoren und anti-angiogene Wirksubstanzen gewinnen PARP-Inhibitoren ebenfalls immer mehr an Bedeutung, so die Experten.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas repräsentiert nach wie vor eine der aggressivsten Erkrankungen in der Onkologie. Trendextrapolationen zeigen, dass diese Tumorentität sehr kurzfristig – innerhalb der nächsten Dekade – zur zweithäufigsten tumorbedingten Todesursache in der westlichen Welt werden wird (1, 2).

Ist nach initialer Diagnose eines Pankreaskarzinoms keine kurative Resektion möglich, wird dem Patienten eine systemische chemotherapeutische Behandlung neben einer besten unterstützenden Behandlung zur Prognoseverbesserung angeboten. Unbehandelt führt die aggressive Erkrankung innerhalb von 2-4 Monaten zum metastatischen Organversagen und Tod. Zu den Hauptbestandteilen der besten unterstützenden Behandlung gehören eine adäquate Schmerztherapie, Empfehlungen zur Ernährungstherapie, das Angebot einer psychoonkologischen Unterstützung sowie die soziale Absicherung in der veränderten Situation.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine der ersten Tumorerkrankungen, deren Genom sequenziert wurde. Bei der AML haben uns die systematischen Analysen u.a. mittels Next Generation Sequencing (NGS) ein breites und tieferes Verständnis auf Genomebene vermittelt. Sie haben z.B. auch gezeigt, dass die AML im Vergleich zu anderen Tumoren eine deutlich geringere Menge an somatischen Mutationen aufweist. Basierend auf diesen Daten konnten die Risikostratifizierung verbessert und bereits neue, zielgerichtete Therapien gegen mutierte Proteine entwickelt werden. Wir haben auch gelernt, dass insbesondere beim myelodysplastischen Syndrom (MDS), aber auch bei der AML eine Reihe von Genen des Spleißapparates mutiert sind. Diese und andere Hinweise haben verschiedene Untersuchungen zur Bedeutung der RNA-Prozessierung inklusive des Spleißens bei hämatologischen und nicht-hämatologischen Neoplasien initiiert. Im Folgenden wird die Bedeutung des Spleißens bei der AML beleuchtet.