AstraZeneca | Beiträge ab Seite 12

Als minimal-invasive Untersuchung stellt die Liquid Biopsy eine Ergänzung zur Analyse von Gewebeproben für die Präzisionsonkologie dar. Zusätzliche Informationen können durch eine umfassende Darstellung des Tumormutationsprofils unter Berücksichtigung der Tumorheterogenität sowie ein frühzeitiges Monitoring des klinischen Verlaufs, wie das Auftreten einer Therapieresistenz, von Rezidiven oder den Nachweis verbleibender Tumorzellen nach Tumorresektion, erhalten werden. In der Routine sind derzeit fast ausschließlich Analysemethoden basierend auf mittels Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) aus Blut isolierter zellfreier DNA etabliert. Aktuelle Technologien bieten eine hohe Sensitivität für die Detektion mutierter Allele mit sehr niedrigen Allelfrequenzen sowie die Identifizierung von bisher für den Einzelpatienten unbekannten Mutationen durch Multiplex-Analytik. Hierbei müssen auch Schritte der Präanalytik (Probenmanagement) genauer betrachtet werden, da diese die Interpretation der Testergebnisse und damit die klinische Umsetzung beeinflussen.

Gentranslokationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) treten bei 4-5% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) auf. Das exprimierte Fusionsprotein aktiviert onkogene Signalwege und führt zu erhöhter Proliferation und Zellüberleben. Eine Besonderheit von ALK-translozierten Tumoren ist das hohe Risiko einer ZNS- und/oder leptomeningealen Metastasierung. ALK-Inhibitoren bieten für diese Patienten die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie. Momentan stehen in Deutschland 4 Wirkstoffe zur Verfügung und weitere befinden sich in klinischer Entwicklung. Der Artikel wurde auf Basis einer selektiven Literaturrecherche erstellt und bietet eine Übersicht der wichtigsten Daten und Eigenschaften von ALK-Inhibitoren zur Therapie des fortgeschrittenen ALK-positiven (ALK+) NSCLC. Therapien mit ALK-Inhibitoren haben sich in zahlreichen klinischen Studien insgesamt als wirksam erwiesen, wobei objektive Ansprechraten (ORR) von 39-92% und ein progressionsfreies Überleben (PFS) von bis zu rund 34 Monaten in der Erstlinientherapie und 5,4-16,7 Monate in der Zweitlinie erzielt wurden. Dennoch unterscheiden sich die Wirkstoffe z.B. in ihrem Nebenwirkungsprofil und der Wirksamkeit gegen ZNS-Metastasen. Darüber hinaus besitzen die ALK-Inhibitoren unterschiedliche Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen. Aufgrund fehlender Head-to-head-Studien bleibt es schwierig, Empfehlungen für Therapiesequenzen zu geben, doch eine gute intrakranielle Wirksamkeit sowie Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen sind Eigenschaften, die bei der Therapiewahl berücksichtigt werden sollten.

Behandlungen mit CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen haben weltweit zu großen klinischen Erfolgen bei Patienten mit CD19-positiven Leukämien und Lymphomen geführt. Seit 2017 sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien in den USA und seit August 2018 in Europa zugelassen. Die individualisierte Herstellung ist ein aufwändiger und komplexer Prozess – die Behandlungskosten liegen bei > 300.000 €. Inzwischen ist das Nebenwirkungsmanagement dieser Therapie in dafür spezialisierten Kliniken gut etabliert. Darüber hinaus wird intensiv daran geforscht, diese Zell- und Gentherapeutika auch für Patienten mit hochmalignen Tumoren einzusetzen. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren Behandlungsoptionen mit dieser neuartigen Therapieform eröffnet werden und wie das Gesundheitssystem diese Herausforderung auf der Kostenseite meistern wird.

Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV ist nach der S3-Leitlinie der Therapieansatz i.d.R. leider nur ein palliativer, d.h. es ist meist keine Heilung, sondern nurmehr eine Überlebensverlängerung und eine Symptomlinderung zu erwarten. Finden sich im Tumor Treibermutationen, die für das maligne Wachstum ursächlich sind, kann zielgerichtet behandelt werden. Ist eine zielgerichtete („targeted“) Therapie möglich, verspricht dies für den Patienten i.d.R. eine Therapie mit weniger Toxizität und besserer Effektivität. Die bisherige Standard-Chemotherapie konnte somit zunehmend durch zielgerichtete Therapien ersetzt werden, nicht zuletzt, weil hierbei die therapiebedingten Lebensqualitätseinschränkungen deutlich geringer sind. Bei Patienten mit Tumoren ohne Treibermutationen kann neuerdings die bisherige Standard-Chemotherapie mit einer Immuntherapie kombiniert werden, was ein besseres Ansprechen und damit eine bessere Lebensqualität verspricht.

Eine offene, multizentrische Studie zur Beurteilung der Sicherheit einer Festdosis-Kombinationstherapie mit Durvalumab + Tremelimumab oder Monotherapie mit Durvalumab bei soliden Malignomen im fortgeschrittenen Stadium (STRONG) – Modul A – urotheliale und nicht-urotheliale Karzinome der Harnwege nach Chemotherapie – AB 60/17 der AUO.

Zielgerichtete Therapien sind Standard beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und beim rezidivierten Ovarialkarzinom. In beiden Indikationen gibt es nun klinisch relevante Weiterentwicklungen.

Die Europäische Kommission hat Osimertinib (TAGRISSO^®) am 7. Juni 2018 für die Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) zugelassen. Die Zulassungsstudie FLAURA dokumentiert für Osimertinib in der Firstline-Therapie einen noch nie erreichten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) von 18,9 Monaten im Vergleich zu 10,2 Monaten im Kontroll-Arm mit konventionellen EGFR-TKIs (Tyrosinkinase-Inhibitor; Erlotinib/-Gefitinib; HR=0,46, p<0,0001) (1, 2).

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

Die Inzidenz von Lungenkrebs liegt in Deutschland bei 55.300 Fällen pro Jahr und ist gekennzeichnet durch eine hohe Mortalität. Lungenkrebs entsteht vorwiegend durch externe Faktoren wie Tabakrauch, Radon oder genetische Alterationen. Mehr als 80% aller Lungenkrebsfälle sind histologisch nicht-kleinzellig (NSCLC). Entscheidend für den Einsatz einer personalisierten innovativen Therapiewahl beim NSCLC ist es, die betroffenen Patienten auf bestimmte Genmutationen molekulardiagnostisch zu testen. Hierdurch lässt sich in bestimmten Fällen eine eher unspezifische Chemotherapie ersparen und eine um Monate und Jahre verlängerte Lebensdauer erzielen.

Mit gegen den EGF-Rezeptor (EGFR) gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) stehen heute zielgerichtete Substanzen für das fortgeschrittenen EGFR-mutierte nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) zur Verfügung. Voraussetzung für ihren Einsatz ist die vorherige molekularpathologische Analyse mit Nachweis einer EGFR-Mutation.

Der 5. BNGO-Hauptstadtkongress und der 7. IQUO-Kongress finden am 9. und 10. Juni 2017 im Maritim proArte Hotel Berlin statt.

GS-US-296-1080 (GILEAD-Studie), JAVELIN Gastric 300, SCORES-Studie, NEPAFOX-Studie.

Bei der Scores-Studie handelt es sich um eine Phase-Ib/II-Studie der Firma AstraZeneca, bei der die Therapie mit AZD9150 oder AZD5069 in der Monotherapie bzw. jeweils in Kombination mit MEDI4736 bei Patienten mit fortgeschrittenen rezidivierenden und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region evaluiert wird.

In der Phase-III-Studie FALCON* war Fulvestrant 500 mg (Faslodex^®) im direkten Vergleich einer Therapie mit Anastrozol 1 mg (Arimidex^®) als Firstline-Behandlung bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs überlegen und erreichte mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens den primären Endpunkt. Das Verträglichkeitsprofil entsprach den bereits bekannten Daten zur Substanz.

„Für die Therapie des Lungenkarzinoms besteht ein hoher medical need“, sagte Dr. Wilfried Eberhardt, Essen. Die 5-Jahres-Überlebensrate im metastasierten Stadium liegt bei ca. 1%, nur 30-40% der Patienten überleben 1 Jahr. Eine neue Behandlungsoption für NSCLC-Patienten mit T790M-EGFR-Mutation bietet der Tyrosinkinase-Inhibitor Osimertinib (Tagrisso^®).

Osimertinib (Tagrisso^®, ehemals AZD9291) wurde als erster Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) bei T790M-Mutation in beschleunigtem Verfahren von der Europäischen Kommission zugelassen (1). Die Zulassung basiert auf einer objektiven Gesamtansprechrate (ORR) von 66% und einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 9,7 Monaten. Eine erneute Testung von Tumorgewebe- oder Blutprobe (ctDNA) auf T790M-Mutation bei Progress zeigt, welche Patienten von Osimertinib profitieren können.

Seit Anfang August ist mit Naloxegol (Handelsname: Moventig^® 12,5 mg/25 mg Filmtabletten) eine neue Therapieoption für Schmerzpatienten mit Opioid-induzierter Obstipation auf dem deutschen Markt verfügbar. Bereits im Dezember 2014 erhielt Moventig^® die EU-weite Zulassung zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation bei erwachsenen Patienten, die unzureichend auf eine Laxantien-Therapie angesprochen haben (1). Als erste frei kombinierbare Begleitmedikation ermöglicht der neue orale, peripher wirkende Opioid-Antagonist Ärzten eine flexiblere Schmerztherapie. Nalogexol wirkt der Verstopfung kausal am Ort der Entstehung entgegen und hilft Betroffenen den Stuhlgang zu normalisieren.

AstraZeneca gab bekannt, dass die Europäische Kommission die Marktzulassung am 21. Februar 2012 für Vandetanib zur Behandlung des aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erteilt hat. Vandetanib ist die erste zugelassene Behandlung für fortgeschrittenes MTC in Europa.