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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
23. Februar 2021

Vielversprechende Studienergebnisse zur Anwendung innovativer Genom-Editierung und Zell-Therapie

Der Transkriptionsfaktor BCL11A unterdrückt die Produktion von fetalem Hämoglobin (Hb), was zur Expression von adultem Hb führt. Bei Erkrankungen, die auf Defekten der Hb-Produktion beruhen, könnte eine erhöhte Produktion von fetalem Hb die Anämie mildern und im Falle der transfusionspflichtigen β-Thalassämie (TDT) die Notwendigkeit von Bluttransfusionen verringern bzw. bei der Sichelzellkrankheit (SCD) vasookklusiven Krisen (VOC) vorbeugen. Um potenziell kurative Spiegel von fetalem Hb zu erzielen, wird die erythroide Enhancer-Region des BCL11A-Gens in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen der Patienten mittels CRISPR-Cas9 ex vivo editiert; die editierten Zellen (CTX001) werden nach Myeloablation reinfundiert. Erste Daten von 7 TDT-Patienten ca. 4-21 Monate nach Infusion von CTX001 sowie von 3 SCD-Patienten (nach ca. 4 bzw. 17 Monaten) liegen nun vor (1).
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Alle Patienten zeigten eine Zunahme des Gesamt-Hb und fetalen Hb über die Zeit. Die TDT-Patienten benötigten vor der Zell-Infusion alle 3-4 Wochen eine Transfusion, kurz nach der Infusion jedoch keine mehr. Die SCD-Patienten hatten vor der Behandlung ca. 7 VOC pro Jahr, nach der CTX001-Therapie keine mehr.

Das Nebenwirkungsprofil der Behandlung war konsistent mit dem der Myeloablation. Schwerwiegende, möglicherweise mit CTX001 assoziierte Nebenwirkungen traten bei einem TDT-Patienten im Zusammenhang mit einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose auf, von der sich der Patient mittlerweile erholt hat. Diese frühen Daten zeigen das kurative Potenzial von CTX001 bei TDT und SCD. Sie machen darüber hinaus Hoffnung auf die mögliche Behandlung anderer genetischer Erkrankungen mittels Genom-Editierung.

CAR-T-Zell-Therapie bei NHL

Axicabtagen Ciloleucel (Axi-cel) ist eine adoptive CAR-T-Zell-Therapie, die für die Anwendung bei großzelligem B-Zell-Lymphom (LCBL) zugelassen ist. Für diese Immuntherapie werden autologe T-Zellen ex vivo genetisch verändert, sodass sie einen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) exprimieren, der CD19 auf den B-Zellen erkennt. Nun wurde Axi-cel in der einarmigen Phase-II-Studie ZUMA-5 in den USA bei 146 Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) geprüft, die refraktär gegenüber verschiedenen Vortherapien waren (2).

Während der Nachverfolgung von rund 18 Monaten erreichten 92% der Studienteilnehmer ein objektives Ansprechen und 78% ein komplettes Ansprechen (CR). Nach dieser Zeit dauerte das Ansprechen noch bei 62% der Patienten an. Die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 12 Monaten war ca. 74% und die des Gesamtüberlebens (OS) 93%.

Bei fast alle Patienten traten Nebenwirkungen auf, bei 85% von Grad ≥ 3, darunter Zytopenie (70%), neurologische Effekte (19%), Infektionen (16%) und Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS; 7%). Ein Patient starb an Multiorganversagen im Zusammenhang mit durch die Therapie ausgelös­tem CRS. Die Ansprechraten waren etwas höher und die Nebenwirkungsraten etwas niedriger bei Patienten mit follikulärem Lymphom als bei solchen mit Marginalzonenlymphom.

Prof. Dr. Caron Jacobson, Boston, USA, zeigte sich von der Größe und der Dauer des Ansprechens beeindruckt; auch sei das Nebenwirkungsprofil bei NHL günstiger im Vergleich zu dem, was zuvor bei den schnellwachsenden diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen beobachtet wurde.

CD58 essenziell für dauerhaftes Ansprechen auf Axi-cel

Mit der Anti-CD19-CAR-T-Zell-Immuntherapie Axi-cel wird bei 40-50% der behandelten Patienten mit LCBL ein Ansprechen erzielt. Ein Teil der Patienten ist allerdings resis­tent gegen die Therapie. Als möglicher Mechanismus wird der Verlust von funktionellem CD58 bei etwa 20% der Fälle von LCBL diskutiert; als Ligand für das auf T-Zellen exprimierte CD2 liefert CD58 eine Ko-Stimulation für T-Zellen.

Nun wurden Tumoren von 51 mit Axi-cel behandelten LCBL-Patienten analysiert (3), bei 12 Patienten fehlte eine voll funktionsfähige Version von CD58. Nur einer dieser 12 erreichte eine dauerhafte CR, während die anderen 11 progredient waren, meist nach einer Phase initialen Ansprechens.
In CD58-knockout-Mäusen zeigten 3 verschiedene CAR-T-Zell-Therapien keine Wirksamkeit. Wenn aber CARs mit einem zusätzlichen CD2-Rezeptor in trans ko-exprimiert wurden, überwanden sie den Verlust von CD58 und zeigten sig­nifikante Antitumoraktivität in vivo.

Dr. Robbie Majzner, Stanford, USA, sieht daher die Möglichkeit, modifizierte CAR-T-Zell-Therapien zu entwickeln, die diesen neuen Resistenzmechanismus überwinden. Letztlich würde man dann Patienten auf ihren CD58-Status untersuchen, bevor sie eine personalisierte Therapie erhalten.

Dr. rer. nat. Andreas Billich

Quelle: ASH 2020

Literatur:

(1) Frangoul H et al. Blood 2020;136(Suppl. 1):2-3.
(2) Jacobson C et al. Blood 2020;136(Suppl. 1): 40-41.
(3) Majzner RG et al. Blood 2020;136(Suppl. 1): 53-54.


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