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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

Vaso­okklusive Krisen bei der Sichelzellkrankheit: Trend zu geringerem Opioid-Einsatz unter Crizanlizumab

Der Anti-P-Selektin-Antikörper Crizanlizumab* ist seit Oktober 2020 zur Prävention wiederkehrender vasookklusiver­ Krisen (VOCs, vaso-occlusive crisis) bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit (SCD, sickle cell disease) zuge­lassen. Er wird als Zusatztherapie zu Hydroxyurea/Hydroxycarbamid (HU/HC) oder als Monotherapie bei Pa­tienten eingesetzt, für die HU/HC unzureichend oder nicht geeignet ist (1). Zulassungsrelevant war die Phase-II-Studie SUSTAIN, die unter Crizanlizumab eine relevante Verminderung von VOCs gegenüber Placebo gezeigt hatte (2). Eine aktuelle Post-hoc-Analyse** der Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurde, legt nun nahe, dass unter dem Einfluss des Anti-P-Selektin-Antikörpers auch der Opioid-Verbrauch zum Management der schmerzhaften VOCs zurückgeht (3).
Die SCD ist eine erblich bedingte Multi­organkrankheit, die sich klinisch u.a. mit chronischer hämolytischer Anämie, erhöhter Infektneigung sowie schmerzhaften rezidivierenden VOCs und damit verbundenen akuten und chronischen Organschäden präsentiert. Verursacht wird die Erkrankung durch das pathologische Hämoglobin S (HbS), dem wiederum eine Punktmutation im b-Globin-Gen zugrunde liegt. Da desoxygeniertes HbS zur Polymerisation neigt, kommt es zur sichelartigen Verformung der Erythrozyten, die dadurch weniger elas­tisch sind und einer verstärkten Hämolyse unterliegen. Pathophysiologisch werden durch die intravasale Hämolyse weitere Gefäßkomplikationen verur­sacht, u.a. bedingt durch komplexe Zell-Zell- und Zell-Endothel-Interaktionen, die Gefäßverschlüsse begünstigen und damit die Basis für VOCs bilden (4).

Eine zentrale Rolle bei diesen pathophysiologischen Prozessen spielt das Zelladhäsionsprotein P-Selektin, an das Crizanlizumab mit hoher Affinität bindet. Der Anti-P-Selektin-Antikörper blockiert effektiv die Interaktionen zwischen Endothelzellen, Thrombozyten, Erythrozyten und Leukozyten und wirkt so einer Vasookklusion entgegen. Crizanlizumab ist die erste in Europa zugelassene zielgerichtete Therapie zur Prävention rezidivierender VOCs bei SCD-Patienten ab 16 Jahren. Die Zulassung erfolgte auf Basis der randomisierten Phase-II-Studie SUSTAIN, in der unter Crizanlizumab (5,0 mg/kg) gegenüber Placebo die mediane jährliche Rate an VOCs nahezu halbiert (1,63 vs. 2,98; p=0,01) und die Zeit bis zur ersten Krise verdoppelt wurde (4,07 vs. 1,38 Monate; p=0,001) (2).

Beim ASH-Meeting 2020 stellte Dr. Wally Smith, Richmond, USA, eine Post-hoc-Analyse der Studie vor, in der nach einem medianen Follow-up von 52 Wochen retrospektiv der Opioid-Verbrauch zum Management der schmerzhaften VOCs analysiert worden war. Dazu wurden für jeden Patienten die Tage pro Jahr mit Opioid-Verbrauch kalkuliert, indem die Anzahl der Tage mit Opioid-Nutzung im Studienzeitraum (52 Wochen) durch die Anzahl der Tage unter Behandlung mit Crizanlizumab oder Placebo dividiert wurde.

In die Analyse gingen insgesamt ­40 Patienten im Crizanlizumab-Arm und ­41 im Placebo-Arm ein. Die beiden Gruppen zeigten vergleichbare Patientencharakteristika. Die medi­anen jährlichen Tage mit Opioid-Nutzung waren bei den Patienten der Crizanlizumab-Gruppe, die den Antikörper gemäß dem Studien­protokoll erhalten hatten, im Trend niedriger als unter Placebo. Die absolute Differenz betrug 2,52-4,0 Tage, entsprechend einer Reduktion der jährlichen Opioid-Tage um 51-57%. Wurden speziell die jährlichen Tage mit parenteral applizierten Opioiden analysiert, zeigte sich ein vergleichbares Ergebnis – mit einer absoluten Reduktion der jährlichen Tage mit Opioid-Nutzung um median 2,01-2,03 Tage und einer relativen Reduktion um 50-67%. In dieser Analyse wurde das Signifikanz­niveau erreicht (p=0,047).

Die Ergebnisse dieser retrospektiven Analyse der SUSTAIN-Studie legen nach Smiths Ansicht nahe, dass die Anzahl der jährlichen Tage, bei denen Patienten mit SCD Opioide zum Management schmerzhafter VOCs benötigen, unter dem Einfluss von Crizanlizumab etwa halbiert wird, unabhängig davon, ob die Opioide oral oder parenteral verabreicht wurden. Es spielte auch keine relevante Rolle, ob die Opioide wie verschrieben verabreicht wurden oder nicht. Die aktuellen Daten sind konkordant mit den primären Daten der SUSTAIN-Studie, die eine relevante Verminderung von VOCs unter Crizanlizumab gezeigt hatten, müssen aber noch in weiteren Studien evaluiert werden. Die Autoren schlussfolgern, dass diese Hypothesen-generierende Studie die weitere prospektive Untersuchung der möglichen Reduktion des Opioid-Gebrauchs unter Crizanlizumab unterstützt.


Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

* Adakveo® wird angewendet zur Prävention wiederkehrender vasookklusiver Krisen (VOCs) bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit. Es kann als Zusatztherapie zu Hydroxyurea/­Hydroxycarbamid (HU/HC) gegeben werden oder als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Anwendung von HU/HC nicht geeignet oder unzureichend ist (1).
** Ergebnisse aus Post-hoc-Analysen haben eine eingeschränkte Aussagekraft.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Fachinformation Adakveo®.
(2) Ataga KI, Kutlar A, Kanter J et al. Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. N Engl J Med 2017;376:429-39.
(3) Smith WR, Ataga KI, Sarah SL et al. The Effect of Crizanlizumab on the Number of Days Requiring Opioid Use for Management of Pain Associated with Vaso-Occlusive Crises in Patients with Sickle Cell Disease: Results from the Sustain Trial. ASH 2020, Abstract 796 und Posterpräsentation.
(4) Le Coutre P. Vortrag bei der virtuellen Launch-Pressekonferenz für Crizanlizumab am 25.11.2020.


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